唐高宗李治即位后，实际执政的是长孙无忌。唐高宗对长孙无忌也是格外尊重信赖，“恭己以听之”，“以元舅辅政，凡有所言，上无不嘉纳”。唐高宗也确实是一位守成的明君，外方内圆、胆大心细，凡他要做的事情，无不达成。高宗统治初年，即永徽年间，唐朝在政治、经济、文化、法律、军事各方面都比贞观时期有所发展，被封建史家誉为“永徽之治”，常与“贞观之治”相提并论。没有高宗时代的发展、巩固、铺垫，贞观之治就只是短暂的高潮，开元盛世更成无源之水。

但是当高宗的皇位逐步稳固以后，他最终在是否立武昭仪为皇后的争议中与长孙无忌爆发了争执。开始，高宗和武昭仪都想争取长孙无忌的同意和支持。

有一次，皇帝带领武昭仪亲自登门拜访，并赐给长孙无忌宠妾所生的三个孩子朝散大夫的高官。不仅如此，还赏给长孙无忌金银珠宝丝绸整整十车。但当高宗说出皇后无子想废黜皇后时，长孙无忌也不直接拒绝，而是用别的话题遮挡。皇帝没有办法，只好扫兴而归。

接着，武昭仪的母亲杨氏几次拜访长孙无忌的府第，请求长孙无忌同意废王立武，但是结果都是一样，长孙无忌仍然拒绝。杨氏的父亲杨达，与长孙无忌的父亲和伯父都曾是隋朝大官，彼此有同僚之谊。长孙无忌却丝毫不为旧情动摇。

再后来，有一个大臣参与了劝说，就是许敬宗。许敬宗在高宗当上太子以后，就是东宫的重要官员。许敬宗的父亲许善心跟长孙无忌的伯父长孙炽也在隋朝是旧交，许敬宗自诩能够说动长孙无忌。结果呢，长孙无忌形色十分严厉地训斥了许敬宗一顿。

皇帝要换皇后，用了三种不同办法去说服长孙无忌，最终都撞了墙。可见长孙无忌在这件事上的坚决刚直。这和他一生的谦虚自抑极为格格不入。武则天于是丢掉争取元老重臣支持的想法，下决心与这些“老朽”进行一场生死的搏斗。

长孙无忌一生都长于机隐之事，历经宦海风云，老于世故，对于自己不合作态度的严重后果应该是非常清楚的。但是，他深知唐高宗生性懦弱，而武昭仪智虑百端、性行险恶，一旦为后，必将临朝干政，出现褒姒亡周、吕雉篡汉的局面，而他作为开国元勋，不能临难退缩，坐视不顾。

永徽六年，唐高宗终于不顾大臣们的冒死极谏，诏废王皇后和萧淑妃，册立武则天为皇后。因谏争，褚遂良等人被远贬蛮荒，武则天最忌恨长孙无忌，在她授意下，由许敬宗费尽心机，把长孙无忌编织进一桩朋党案，进行恶毒陷害。唐高宗先是吃惊不信，继而伤心怀疑，命许敬宗再察，然后面对许敬宗足未出户编造的谋反供词，哭泣道：“舅若果尔，朕决不忍杀之，天下将谓朕何，后世将谓朕何！”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗性格懦弱，竟然不与长孙无忌对质，就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑，流徙黔州。长孙无忌的儿子及宗族全被株连，或流放或被杀。三个月后，高宗又令许敬宗等人复核此案，许敬宗直接派人前往逼迫长孙无忌自杀。一代名相就此陨落。

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