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建文帝为大臣所蒙蔽，反而奖励打了败仗的李景隆。建文二年(1400年)四月，李景隆会同郭英、吴杰等集合兵将60万众，号称百万，进抵白沟河(今河北雄县北)。朱棣命令张玉、朱能、陈亨、丘福等率军十余万迎战于白沟河。战斗打得十分激烈，燕军一度受挫。但南军政令不一，不能乘机扩大战果。燕军利用有利时机，力挫南军主将，南军兵败如山倒。李景隆再次退走德州。燕军跟踪追至德州。五月，李景隆又从德州逃到济南。朱棣率燕军尾追不舍，于济南打败李景隆率领的立足未稳的十余万众。济南在都督盛庸和山东布政使铁铉的死守下得以保住。朱棣围攻济南三月未下，恐粮道被断，遂回撤北平，盛庸收复德州。

李景隆在几个月的时间内一败再败，建文帝撤免了他的大将军职务，建文帝采黄子澄之谋，遣使议和以求缓攻，又任命盛庸为平燕将军，代李景隆统兵代之以盛庸。盛庸屯兵德州，以遏燕军南下。建文二年九月，盛庸率兵北伐，十月，至沧州，为燕军所败。十二月，燕军进至山东临清、馆陶、大名、汶上、济宁一带。盛庸率南军于东昌(今山东聊城)，严阵以待。

燕军屡胜轻敌，被南军大败，朱棣亲信将领张玉死于战阵，朱棣自己也被包围，借朱能援军的接应才得以突围。东昌战役是双方交战以来，南军取得的第一次大胜利。兵败后，朱棣总结说：东昌之役，接战即退，前功尽弃，今后不能轻敌，不能退却，要奋不顾身，不惧生死，打败敌手。

建文三年(1401年)二月，朱棣率军出击，先后于滹沱河、夹河、真定等地打败南 军。接着，又攻下了顺德、广平、大名等地。战争已经进行了两年的时间，南北交战主要在河北、山东。燕军虽屡战屡胜，但南军兵多势盛，攻不胜攻，燕军所克城邑旋得旋失，不能巩固。能始终据守者，不过北平、保定、永平三府而已。正在朱棣为此而苦恼之际，南京宫廷里不满建文帝的太监送来了南京城空虚宜直取的情报。朱棣手下谋士也劝朱棣勿攻城邑，越过山东，以迅速行动直趋金陵，金陵势弱无备，必可成功。于是朱棣决定跃过山东，直捣金陵。朱棣据此决定举兵南下，直指京城。

建文四年(1402年)正月，燕军进入山东，绕过守卫严密的济南，破东阿、汶上、邹县，直至沛县、徐州，向南直进。而燕军已过徐州，山东之军才南下追截。四月，燕军进抵宿州，与跟踪袭击的南军大战于齐眉山(今安徽灵璧县境)，燕军大败。双方相持于淝河。在这次决战的关键时刻，建文帝受一些臣僚建议的影响，把徐辉祖所率领的军队调回南京，削弱了前线的军事力量，南军粮运又为燕军所阻截，燕军抓住时机，大败南军于灵璧，仅俘获南军将领即几百人。自此，燕军士气大振，南军益弱。朱棣率军突破淮河防线，渡过淮水，攻下扬州、高邮、通州(今江苏南通)、泰州等要地，准备强渡长江。这时，朱棣之子朱高煦引番骑赶到，燕军军势大振。

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