秦始皇十五年，赵王迁四年（公元前232年），秦又出动南北两路大军对赵进攻。
    赵军统帅李牧决定先集中兵力，打击北面来犯的秦军，取胜后，再攻击南面的秦军。李牧指挥的赵军机动灵活，风驰电掣，先给进攻番吾的秦军以沉重打击，跟踪追击，驱逐秦军退出赵境，立即回师南进，声势所及，锐不可当，漳河沿岸秦军闻讯，不战而走，上党等地秦军也纷纷撤退，不敢应战，秦军第3次大举进攻失败。赵军虽然在李牧统率指挥下，一再战胜，可是兵力损失后难以补充，单凭现有兵力无法对秦持久作战，必须立即寻求外援。而这时楚、魏业已削弱，燕、赵关系欠佳，只有联齐，争取齐国人力物力的支持，才能与秦相抗衡。秦也察觉赵的这一企图，立即派遣一批策士到齐进行游说活动，极力破坏齐、赵的联合，孤立了赵。秦则不失良机，接着发动又一次大规模的进攻。
    秦始皇十七年，赵王迁六年（公元前230年），赵发生特大旱灾，秦就于次年再度发动对赵大举进攻。秦军派出南北两路大军并抽调一些少数部族兵参加作战，赵军则在大将军李牧、副将司马尚指挥下，继续对秦军作战。秦军虽经苦战，但胜负未分。秦王和他的谋臣认为秦两次伐赵均被李牧所阻，都深感在军事上无法取胜，遂改用反间计，不惜重金收买赵国内奸赵王宠臣郭开在赵王面前造谣诬蔑李牧、司马尚企图谋反。赵王竟不加分析即轻率罢免了李牧、司马尚，改任赵葱、颜聚为赵军统帅，并错误地将名将李牧杀害。
    赵王迁由于中了秦之反间计，为秦灭赵铺平了道路。赵葱不是王翦的对手，很快被秦军击败，赵葱被杀，颜聚收拾残兵退回邯郸勒兵固守。内奸郭开被秦收买，甘心为秦效劳，多方劝赵王投降。赵公子嘉则坚决反对，主张战斗到底，率领宗族、宾客参加了首都邯郸的保卫战。但赵王丧失斗志，任由内奸郭开摆布，竟下令开城向秦军投降。
    秦国攻下邯郸后，赵国灭亡，公子嘉逃到代地（今河北蔚县东北）称王，是为代王。前222年秦将王贲攻代，代灭，公子嘉自杀（或说被迁西戎）。建国250多年的赵国最终灭亡。
    灭魏之战
    赵被秦灭亡后，秦即想南下灭楚，但中间尚相隔一个魏国，魏此时虽然已只剩国都大梁附近的一些城邑，但终属秦进军楚地之障碍，于是决定先灭魏，再伐楚。本来魏处于“天下之枢”，具有优越的战略形势，但由于战争频繁，大量削弱了魏的实力。多年来，在强秦的进攻下，节节败退，不断割地求和，魏国大河以北领土被吞食殆尽。秦始皇二十二年，魏王假三年（公元前225年），秦派兵进攻魏国首都大梁。秦战地统帅王贲认为大梁城垣坚固，很难在短期内攻拔，于是引大沟之水冲灌大梁城，经3个月战争，城垣崩塌，魏王假出降，被王贲所杀，魏国灭亡，秦以其地建为东郡。
    灭楚之战
    秦军灭赵、破燕并魏后，紧接着大举进攻楚国。当时楚仍为中国南方大国，拥有今河南西部及东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部。
    楚国此时尚有对秦作战所需要的实力。秦始皇认为年少壮勇的将军李信，曾以数千兵急追燕太子丹于衍水，并获得了胜利，是率兵攻楚的理想将领。于是便委以重任，并问李信说，如果派兵攻楚，需要多少兵马？李信答复说“不过用20万人”。始皇又问王翦，王翦则说“非60万人不可”。始皇不同意王翦的意见，而同意李信的说法，当即说：“王老将军老矣，何怯也！李将军果然壮勇，其言是也。”王翦以言不见用，谢病告老，归还频阳。李信则受命为秦军统帅，与蒙恬率兵20万对楚进攻。李信把兵力集中于颖川郡，鉴于秦楚接界多为平原，无险可扼，认为这次作战的目的在于歼灭楚之野战部队。李信判断，当秦军向楚进攻时，楚军为抗御秦军之进攻，必将兵力集中于汝水两岸，即淮阳、商水、上蔡边界地区。进而决定采取两翼钳形攻势，包围歼灭楚军。于是确定以部分军队由蒙恬指挥，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军。主力军由李信亲自指挥，从汝水以南，经过舞阳、平舆、新蔡、颍邑迂回楚军左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军，聚而歼之。