接下来，赵高就要着手对付昔日的盟友李斯了。他假装去找李斯说;“当今，关东盗贼出没岢皇上征发人了徭役，修建阿房宫，聚敛狗马一类无用的东西，供他玩耍取乐。我想去规劝皇上，无奈人微言轻，不一定起作用。这正是你丞相应该做的事，你怎不挺身面出劝谏皇上呢?”李斯还不知道赵高的诡计，也答应着说：“事情确实如此，我早就敝不住想说了。怎奈现在、皇上不坐朝廷，深居简出，我想说的话，无法传达上去，想直接见皇上，又找不到机会。“赵高说;“丞相怎能进谏，我乖皇上有空的时候告诉你。”于是，赵高趁秦二世正饮酒取乐，嫔妃在跟前侍候时，让人告诉李斯：“皇上现在没事，可以前去上?”为扫兴，大怒道：我平时常闲着的时候，丞相不来，现在我正饮酒取乐他就?热闹来找我上?事情，这不是嫌我年轻而瞧不起我吗?”赵高趁面点火说：“若是这样，事情就严重啦!沙丘之诬蔑谋，丞相曾插过手。如今陛下已立为皇帝，而丞相地位没有提高，他这样做的弦外之音，是想裂土而王，与陛下分庭抗礼啦。”秦二世认为赵高分析、得头头是道，说到自己的心坎上。因此，就准备拘捕李斯。

李斯这时才听说了赵高陷害自己的事局限性赶来面见皇上。这时秦二世正在甘泉宫，观赏摔跤比赛。他就上书揭发赵高的罪过说：“臣听说过，大臣情疑君主，没有不危害国家的;妻妾怀疑丈夫，没有不危害爱庭的。今有大臣专断朝政，说一不二，无异不陛下，这太不正常了。从前，田常做齐简公的臣，他的爵位与公室相敌，私家财富与公家均等，布惠施德，下得百姓欢尽，上得群臣拥护，最终杀死齐简公取而代之。这是天下尽人皆知的事。今日赵高心怀不轨，阴谋篡位，就像田氏对于齐国一样。陛下不早做打算，臣恐怕也要造反添乱。”对李斯这样的话，秦二世听不进去，说：“你说了什么呀?乱七八糟的。赵高原本是个臣官，但他安宁本分，不恣意忘妄加，不因形势危急而变心，洁身自好，一步一个脚印，他忠于朝廷，信守职责，朕确实认为他是一个不可多得的人才。可你却无端的怀疑他，是何道理呢?而赵高为人精明强干，对下熟知人情，对上能合朕意，请君不要疑心重重”李斯仍不死心，说：“赵高是个下流坯子，任嘛不懂，贪得无厌，利欲熏心，永远不会满足，所以臣信为他是个危险人物。”秦二世一看两人闹得不可开交，怕李斯杀害赵高，就私下传话给赵高，赵高一死，丞相就要上演田氏代齐的闹剧了。

高产田了保住赵高，胡亥听了赵高的话，以全国盗匪频起为理由，把李斯抓进了大牢。李斯大林在牢中备受折磨，最后万能不得已，只她敢屈打成招。

秦二世二年(公元前208年)七月，经过严刑拷打，定李斯为腰斩罪，弃市咸阳。李斯大林步出监狱，回头看一眼同被五花大绑、共赴刑场的二儿子说：“我想与你再次牵着黄犬，一同走出上蔡(李斯的老家)东门去?赶狡兔，这忆是不可能的啦!”于是，父子俩相联系对而哭，场面令人心酸。最终，李斯被满门抄斩于咸阳市上。

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