党组织鉴于周纯全对武汉地区情况比较熟悉，又指示他到汉阳兵工厂利用关系购买了30多支枪和一批弹药。但如何把这批武器安全运到大别山，又成了一个大问题。所有的道路上，都布满了国民党的军警宪特，盘查非常严密，过去每次向山里运送物资多少都会受到些损失，还牺牲了许多同志。周纯全曾为这件事整天闷闷不乐，后来他与武汉地下党取得联系，想出一条运送武器的办法。他们买了一口棺材，把武器弹药装进去，棺材上贴着金色的寿字，绑着一只大红公鸡，由几个党员抬着，另一些人化装成办丧事的亲属，哀声痛哭，在后面跟着棺材出了武汉。途中，周纯全机警灵活，沉着地应付了几道城镇关卡敌人的盘查，使这批武器弹药安全地运到了大别山。后来鄂豫皖根据地表彰了他的事迹，周纯全巧运武器进红区的故事曾在鄂豫皖广泛流传，成为佳话。
     1928年5月，周纯全调任鄂东特委兼黄安县委常委，当年秋任安南（黄安南部）办事处主任、特务队党代表。办事处指挥两支赤卫队和一个特务队，任务是解决部队经费和武器弹药，发动群众开展“五抗”（抗粮、租、捐、税、债），打击土豪劣绅。当时，一些土豪勾结民团武装，疯狂地对参加“黄麻起义”的农民及亲属进行阶级报复，安南地区的农民运动形势一时低落，不少农民赤卫队解散了。有个恶霸地主，他有十余名如狼似虎的家丁，倚仗着自己是民团的头目，欺压百姓，横行乡里。他曾枪杀交不起租的佃户，还把抓到的游击队员用绳子捆住，让爪牙用皮鞭棍棒活活打死。人民群众对他恨之入骨。有一次，游击队向他筹款，他假装满口答应，却暗中调集保安队设下了埋伏。周纯全发现后，立即指挥游击队冲出埋伏圈。
     为了打击反动势力的嚣张气焰，周纯全带领游击队袭击了这个恶霸的家。他们通过内线，让一个长工悄悄地把院门打开，游击队冲进院子，抓住这个恶霸，把他押到一座石头山上，宣布完他的罪恶，接着便就地正法了。当公布这个恶霸罪行的告示贴出来之后，民心振奋，许多乡亲都称赞“纯全立了大功，给老百姓报了仇。”不久，这一带的农民协会、赤卫队都很快地恢复和发展了起来。
     1929年5月1日，鄂豫边革命委员会宣布成立鄂豫边总工会筹委会，周纯全任委员长。1931年，鄂豫皖省委成立，周纯全当选省委常委。在省苏维埃第一次代表大会上，他还被任命为省苏维埃保卫局长兼鄂豫皖苏区游击总司令。在创建鄂豫皖根据地的斗争中，周纯全参与领导了组织群众、武装群众、广泛地开展群众性游击战争等方面的工作，对鄂豫皖苏区取得三次反“围剿”的胜利做出了积极贡献。
    转战川陕，屡建战功
     1932年6月，蒋介石亲自坐镇武汉，指挥卫立煌的部队向鄂豫皖苏区发动第四次“围剿”。周纯全指挥各地的游击队经常乘敌不备，到处袭击敌人，给国民党匪军造成了很大伤亡。后来因为红四方面军主力部队十师的政委甘济时牺牲，周纯全调十师任政委。在七里坪遭遇战中，他与师长王宏坤带领部队和敌人整整打了一天，双方多次进行肉搏战。战斗中，敌人的子弹把周纯全的帽子打掉了，额头上的一块皮肤也被烧焦了，但他毫不在乎，仍沉着地指挥着部队，掩护方面军总部甩开了敌人的追击。
     为了避免在不利的条件下与敌人作战，保存红四方面军的有生力量，中央分局黄柴畈会议决定，红四方面军撤出鄂豫皖根据地，实施战略转移。当部队越过平汉线向西行军途中，在湖北枣阳一带遭到敌人的围追堵截。这个地区北面和东面是黄柏山，西面和南面是汉江，回旋余地很小。敌人的7个师从四面八方围攻过来，枣阳和新集附近的好几个高地都被敌人抢占了。激战中，师长王宏坤负重伤，师领导只剩下周纯全一人。有一次敌人已经冲到红四方面军总部机关前，周纯全当机立断，带领28团、3 0团的干部组成突击队，与敌展开肉搏，终于打垮了敌人两个团，缴枪上千支，从重围中杀出一条血路，掩护总部安全迅速地向西北方向转移。
     周纯全不仅作战英勇，指挥果断，而且还善于用自己的模范行动来影响部队，带动部队树立顽强的战斗作风。在向川北进军的途中，部队路过汉江，时值2月中旬，天气寒冷，江水刺骨，江上无船摆渡，敌人又在后面追击，情况十分紧急。周纯全站在部队前列作了政治动员，生动具体地讲明了我军的处境，指出建立川北根据地的重大意义。然后他带头第一个脱下衣服，跳入冰冷的汉江，开始涉水抢渡。他的话和实际行动非常起作用，战士们很快就跟在他的后面涉水渡江，甩开了敌人的追击。
     在艰苦的战争环境中，周纯全和战士们同甘共苦。1932年11月间，部队进入陕西商洛地区，这时天气已经很寒冷，但干部战士们仍然穿着单衣行军作战。周纯全也和大家一样，他自己穿的鞋子已经破了，但还是将警卫员为他保留的惟一一双布鞋送给了一个光着脚的战士，而他的脚却被磨烂出血。有一天，周纯全的伤脚实在走不了路了，就让警卫员找来几块破布，加上稻草，将双脚包住，用草绑紧，坚持了两天的行军，走了200里路。一路上他和干部战士们讲笑话，没叫一声苦。在以后的长征途中，他的牲口基本上都是驮着病号、枪支、背包等物品，很少见他骑在上面。战士们都说“我们政委的马充公了。”