川陕革命根据地时期的反六路“围攻”，是红四方面军战史上一次大规模反“围剿”的作战。在徐向前的指挥下，周纯全担任东线左翼作战部队（包括第4军大部，33军全部和30军265团）的指挥任务。他坚决执行“收缩阵地、诱敌深入”的方针，在宣汉、老君场、大竹、杨柳关、井溪坝等地，多次击退了敌人疯狂的进攻，消灭了大量敌人，为方面军主力的反攻和夺取反六路“围攻”的辉煌胜利创造了有利条件。
     在反六路“围攻”中，周纯全负伤。伤愈后，他任红四方面军政治部第一副主任兼川陕省委书记。当时川陕苏区的斗争十分艰苦，粮食和盐极为匮乏。为了打破敌人的封锁，周纯全动了很多脑筋。他提议省苏维埃召开粮食工作会议，又把十几个县委书记组织起来，发动他们下去办粮站，由县委书记当站长，并制定了妥当的粮食收购政策，很快便保证了部队的供应。在当时，盐比粮食还要紧缺，直接维系着川陕根据地的命脉。为了从白区搞到食盐，周纯全经常派一些有经验的同志，携带大量银元去白区一些城镇买盐。当时盐价高达10块大洋1斤。周纯全信任干部，善于使用干部，他还把自己丰富的斗争经验传授给这些同志，并及时总结经验教训，使得许多次这样的“特殊任务”都圆满完成。
     川陕苏区的斗争，是又一曲悲壮的人民战争颂歌。在长达10个月的反六路“围攻”战斗中，根据地的群众和党组织承受了巨大的牺牲、艰苦和压力，先后有9万多地方武装力量，配合红军在各地打击敌人，有几十万运输大军，源源不断地向红军提供着大批粮食、武器、弹药、被服、鞋袜等物资，转送了大量的伤员。周纯全在反六路“围攻”极艰难的时期任川陕省委书记、川陕苏区游击总司令，为支援红军、支援战争、实现前方后方一体化，做了大量发动群众、组织群众的工作，为巩固川陕根据地作出了重要贡献。
     1934年10月19日，中国共产党川陕省第四次代表大会在巴中城召开，大会总结了粉碎敌人六路围攻的经验，讨论了形势和任务。这是一次粉碎敌人“川陕会剿”的誓师会和动员会，为川陕革命根据地军民制定了粉碎“川陕会剿”的总的战略方针。大会选举周纯全为新一任省委书记。党代会后，红四方面军于11月中旬在清江渡军事工作会上，制定出“依托老区，收缩战线，向甘南发展新区”的川陕甘计划，红军主力旋即西移，集结旺苍整训，川陕革命根据地党政军首脑机关迁驻旺苍城。12月上旬，周纯全率省委机关进驻旺苍城文昌宫。在这里领导川陕革命根据地军民进行了保卫和建设根据地的斗争，同时，为红四方面军准备长征做了大量的工作。1935年2月初，他参与组建起留守根据地坚持斗争的巴山游击队。3月19日至23日，中共川陕省委书记周纯全与红四方面军总政委陈昌浩在旺苍城文昌宫主持召开了七县县委书记、保卫局长联席会议和红军各级政治部政务科长与各县保卫局长联席会议，纠正了川陕革命根据地肃反扩大化的错误。1935年4月中旬，周纯全率川陕省委机关撤离旺苍城，随同红军部队出发长征，并任红四方面军后方纵队政委。
    革命道路也有坎坷
     1935年6月，红一、四方面军在懋功会师后，周纯全任红四方面军总政治部主任兼后方纵队政治委员。1935年8月，周纯全被补选为中央政治局委员。1936年2月后，周纯全先后担任红四方面军总政治部主任、红三十一军政委、中国工农红军总政治部副主任。1936年7月27日，在红二、四方面军会师后，根据中央的有关决议，组建了中共中央西北局，统一领导红二、四两个方面军。周纯全与朱德、任弼时、张国焘、徐向前、陈昌浩、刘伯承、贺龙、关向应等二十位红军高级领导人同为西北局委员。
     中国革命斗争的道路是漫长、复杂和曲折的。一个历经种种磨难考验的共产党员，在他一生中也难免出现曲折。1935年至1936年间，张国焘以红四方面军为资本，竭力反对毛泽东所代表的正确的战略主张，妄图分裂党、分裂红军。在红一、四方面军会师以后，张国焘野心勃勃，提出：“两军会合，摊子大了，为了便于统一指挥，总司令部须充实改组，必须加强总司令部。”周恩来说，这是自中国共产党创建以来，第一次有人伸手向中央要权。7月9日，在张国焘的授意下，中共川陕省委致电党中央，建议加强总司令部同时增设军委常委，而周纯全是当时的省委书记。
     革命斗争是复杂的，周纯全在曲折中学习，在政治上、思想上得到了提高，坚定了共产主义信念。在大是大非面前，周纯全坚持中共中央的决定，对张国焘的错误行为表示愤慨，并予以劝阻。张国焘被迫放弃西进计划，红四方面军继续北上，于1936年10月8日在会宁与红一方面军胜利会师。在红一、四方面军干部会上，周纯全诚恳地向中共中央军委副主席周恩来检讨了自己在张国焘问题上的失误。