上班后，毛泽东感到很惬意。报纸来后，他可以先睹为快，这在长沙是无论如何做不到的。尽管地位低微，常受到一些名流的冷遇和白眼，但有幸身处北大这个新文化运动的发源地，有机会同蔡元培、李大钊等人朝夕相处，时常感受到新的革命思潮的波翻浪涌。
     在北京的日子里，毛泽东经常去杨家看望老师，有时也在杨家吃住，与杨开慧有了更多的接触。在毛泽东的指导和帮助下，杨开慧阅读了《新青年》、《每周评论》、《新潮》、《新俄罗斯研究》以及英文版的《布尔什维克》等革命书刊，接触了许多革命青年，了解了更多的社会实际。
     在心心相映的接触中，杨开慧陶醉在高尚和浪漫的爱情梦想之中。她对毛泽东的爱慕之情，是那样富有个性。她虽然爱毛泽东，“但绝不表示”，因为他“不要人家被动地爱”她。杨开慧后来回忆说：“我们彼此都有一个骄傲脾气，那时我惟恐他看见我的心(爱他的心)。”“他因此怀了鬼胎，以为我是不爱他。但他的骄傲脾气使他瞒着我一点都没有表现……”
     爱情成为了甜蜜而痛苦的心理感受，特别是在离别的时候。因此，当毛泽东要去上海时，两人彼此心照不宣，相约分别后互通信息。1919年4月，毛泽东离开北京转道上海回到湖南，在长沙修业小学任教。杨开慧写给毛泽东的信，称呼已是一个字：润。毛泽东回信，称呼也是一个字：霞。
     相知1919年5月4日，“五四运动”爆发。毛泽东和杨开慧积极投身于这一滚滚的爱国洪流。毛泽东在长沙创办了着名刊物《湘江评论》，他在《湘江评论》上发表文章大声疾呼：“国家坏到了极处，人类苦到了极处，社会黑暗到了极处。补救的办法，改造的办法，就是民众的大联合。”他号召广大民众，“天下者，我们的天下；国家者，我们的国家；社会者，我们的社会；我们不说，谁说？我们不干，谁干？”在北京的杨开慧每次收到毛泽东寄来的《湘江评论》，都会激动不已，她完全被毛泽东“指点江山”的革命气概，那激扬文字的反潮流精神振奋了，鼓舞了。她摒弃封建的旧文体，坚持用白话文写作，抨击弊政，同封建势力决裂。毛泽东和杨开慧共同的心声汇聚成了时代浪潮的一声声呐喊。
     同年12月18日，毛泽东率“驱张”代表团第二次来北京，杨开慧在日记中写道：“不料我也有这样的幸运，得到了一个爱人！我是十分地爱他；自从听到他许多的事，看见了他许多文章日记，我就爱上了他……自从我完全了解了他对我的真意，从此我有一个新意识，我觉得我为母亲而生之外是为他而生的”，“假如他被人捉着去杀头，我一定要同他去，共这一个命运。”
     1920年1月17日，毛泽东的恩师、杨开慧的慈父杨昌济先生不幸病逝于北京，在毛泽东的妥善安排下，杨开慧全家扶柩南下，将父亲归葬长沙板仓。不久，她便从板仓来到长沙福湘女中就读。
     她鼓动同学上街游行，参加毛泽东发动和领导的全省“驱张”的斗争。当学校当局阻挠学生上街，锁上大门，理化教员施庄克还打了学生时，她怒不可遏，与蒋英等同学冲上前去，高喊“不许打人！滚出去！”吓得施庄克抱头避走，然后她与同学一起冲出校门，涌上街头。在杨开慧等进步学生的冲击下，这所学校已不再是一潭死水了。
     有一天，杨开慧来到周南女校，听到一片哭声，一问，才知道是做童养媳的女学生袁舜英，因不堪丈夫的虐待，投塘自尽，留下一封极为悲痛的绝命书。同学们念着，听着，不禁都哭了起来。如何对付这一事件，伸张正义，她带着大家去找毛泽东。在毛泽东的指导下，她带领大家马上行动，到大街上宣传，在校刊上揭露真相，在报纸上发表文章。这一件事很快传遍了长沙全城，激起了社会各界的公愤。
     当时的长沙与全国各地一样，山雨欲来风满楼，革命形势一触即发。新的革命形势，迫切需要一个革命的政党来领导、来组织、来发动。1920年7月，毛泽东和何叔衡等为顺应革命形势的发展，给党的创建作好思想理论准备，决定在长沙创办文化书社，发行马列主义书籍和进步刊物。杨开慧积极协助毛泽东进行这一工作。办书社经费不够，她就与母亲商量，将用来维持生活的父亲去世时北大同事送的祭奠费拿出来资助。这期间，杨开慧还常随毛泽东去工厂、街道、农村、学校，把马列主义通俗读物和进步书刊送到工农群众手里，使文化书社不断发展扩大，影响日深。杨开慧的思想也在这些活动中不断得到升华。1920年10月，中国社会主义青年团在湖南成立后，她就成为第一批女青年团员之一。
     1920年冬天的一个晚上，在外地从事革命活动的毛泽东因为思念杨开慧而久久难以入睡，直到天空中露出曙色，禁不住情感如潮，文思奔涌。于是，一首情深意长、缠绵悱恻的《虞美人•枕上》，跃然纸上，表达自己对杨开慧的爱恋之情。词云：
     堆来枕上愁何状，江海翻波浪。夜长天色总难明，寂寞披衣起坐数寒星。晓来百念都灰尽，剩有离人影。一钩残月向西流，对此不抛眼泪也无由。
     杨开慧收到这首词后，激动不已，忍不住悄悄读给同在长沙福湘女中读书的好友李淑一听。杨开慧充满深情地说道：“他的心盖，我的心盖都被揭开了，我看见了他的心，他也完全看见了我的心。”
     经过数年的了解与相爱，1920年冬，两人相约寒假到板仓过春节，不做嫁妆，不坐花轿，不举行婚礼，“不作俗人之举”，自由地结婚了。婚后两人互敬互爱，甜甜蜜蜜。
     相伴1921年，中国革命终于迎来了黎明前的第一缕曙光，中国共产党就要成立了。这年夏天，毛泽东赶赴上海参加中国共产党第一次全国代表大会。新婚不久就要分离，毛泽东和杨开慧都恋恋不舍。1921年7月中国共产党成立后，毛泽东从上海回到湖南，建立了中共湘区委员会，并担任湘区委员会书记。在毛泽东的领导下，湘区工人运动蓬勃发展。从此，杨开慧一直陪伴在毛泽东身边，用自己的全部身心支持毛泽东从事革命事业，两人相濡以沫，一起渡过了一个又一个难忘、艰苦的日子。1921年秋，杨开慧光荣地加入了中国共产党，成为我党最早的女党员之一。
     不久，为了掩护毛泽东的活动，杨开慧毅然辞去了岳云中学的教师职务，接来母亲一起住在中共湘区委员会机关所在地——长沙小吴门清水塘22号。当时，毛泽东的公开身份是湖南第一师范国文教员和一师附小主事，他的为数不多的薪金便是家庭收入的主要来源。杨开慧虽出身名门，但却立志要像“平民”一样生活，她穿得最多的是大布衣。
     在艰难、危险的斗争环境中，杨开慧一直负责湘区党的机要和交通联络工作。她不知疲倦地奔走于各个秘密联络点，传送党的文件和毛泽东的指示。并多次随毛泽东到长沙新河火车头修理厂铁路工会和第一纺织工厂进行调查研究工作，为工人夜校讲课。此外，杨开慧还经常帮助毛泽东草拟签发文件，整理材料，热情接待来访的工人、农民、妇女和学生，辛勤处理区委机关的大量日常事务，并常常为深夜前来开会的同志站岗放哨。1921年8月，毛泽东利用船山学社的社址创办了湖南自修大学，杨开慧利用自己担任省学联干事的身份，为自修大学筹集经费。自修大学为早期共产党培养了大批干部，何叔衡、毛泽民、毛泽覃、罗学瓒、夏明翰等人都曾在这里学习和工作过。1922年，毛泽东又创办了湖南青年图书馆，杨开慧担任该馆的负责人，主持馆内一切事务。当时，图书馆内还设有秘密阅览室，藏有《新青年》、《先驱》、《赤光》等进步书刊，吸引了不少年轻人。1922年10月24日，毛泽东和杨开慧爱情的结晶出世了，杨开慧生下了第一个儿子毛岸英。1923年11月2日，又生下第二个儿子毛岸青。