新中国成立之后，时势变化，毛不熟悉经济，出现了错误，却不能自省自察，仍在挟历史之威，大刀阔斧地蛮干。周分管经济工作，已见祸苗，心急如焚，虽屡提不同意见，但已无力回天。一是毛威望在身，大权在手，绝不会听他的。二是这时全党、全国上下已视毛为神，任何一种反对意见，不用毛亲自来说什么，舆论就可将其压灭。三是由于个人崇拜的推行，毛已开始喜听颂扬逢迎之词，于是我们最鄙视的、最不愿看到的历史上重复多次的“君侧不明”的现象出现了，康生、陈伯达、柯庆施，后来的林彪、江青集团，不断谗言蔽上，煽风点火。在毛周围已渐渐形成一个风气不正的小环境。这时，周就更没有去翻脸力争的外部条件和氛围了。
    新中国成立之后，周与毛和而不同，表示自己的反对意见主要有两次，结果，周只是尽职责之守小提建议，就惹来毛的大翻脸。
     第一次是1956年鉴于经济发展过热，周提出“反冒进”。应该说，这时周还是据实论理，大胆工作，大概还没有过多考虑毛的情绪，就像魏征对唐太宗犯颜进谏那样。1956年2月8日周主持第24次国务会议时说：“超过现实可能和没有根据的事，不要乱提，不要乱加快，否则就很危险。”他说对群众不要泼冷水，“但领导者的头脑发热了的，用冷水洗洗，可能会清醒些”。4月中央政治局会议，毛提出追加投资，周和大多数人都反对，会后又耐心劝毛，说我作为总理从良心上不能同意这个决定，毛就大不悦，离开北京。1957年10月9日在八届三中全会上毛的发言是《做革命的促进派》，说党委应该是促进委员会，你们那么多人要组织促退委员会，我也没办法。将领导层分成“促退”、“促进”两派，这就有点以分裂相威胁的味道，毛要翻脸了。他毫不客气地对周说，你“反冒进”，我是反“反冒进”的。接着就是一连串的追击。周也万没有想到毛会这样固执，这样情绪化地处理问题。就像唐太宗终于忍不住魏征的一再进谏而大发脾气了。而在战争时期毛总是多听下级意见，比较各种方案，慎之又慎，现在却判若两人。其实这是一切革命党向执政党转变过程中都会遇到的问题。
     1958年1月杭州会议、南宁会议，3月成都会议，毛对周逢会必批。这期间给毛煽风点火的主要有柯庆施等人。其时全国上下都在狂热兴奋之中，连一些严肃的科学家也在为毛的“跃进”奇迹找科学依据。毛正在兴头上，党的领导集团，甚至全国人民都在兴头上。只有周恩来、陈云等少数领导人清醒，他们能与毛翻脸而力挽狂澜吗？当然不能。周这时连话语权也没有了。在1月南宁会议上，毛说周是“促退派”，影响了各部委、省委的情绪，并举着柯庆施的一篇鼓吹“跃进”的文章质问周：“恩来，你是总理，你能写出这样的文章吗？”这已不只是翻脸，是很不给面子，甚至有点逼宫之态了。但是周忍了，回京之后就主动提出辞职，毛又不许。他只好再忍。结果是1958年的全国胡来（时隔半个世纪，2008年胡锦涛总书记在纪念改革开放30周年大会上对党史上的这种头脑发热、自乱其政的现象用了一个新词：“折腾”）。