1933年2月，蒋介石又亲自任江西“剿匪”总司令，坐镇南昌，调集81个师29个旅共63万兵力，对中央根据地和红军发动第四次“围剿”。他提出“三分军事，七分政治”的口号，采取“秘密行动，轻装急进，小部夜袭，便装远探”诸要诀。以陈诚指挥的12个师约16万人为中路军，担任主攻任务。这时，毛泽东遭左倾路线排挤，被排斥在领导之外，但在周恩来、朱德的指挥下，继续运用毛泽东的积极防御的方针，在黄陂、草苔冈两次伏击，歼灭陈诚精锐部队3个师，俘敌1万余人，缴枪1万余支，打破了国民党军队对中央苏区的第四次“围剿”。国民党军队受到如此重创，蒋介石十分伤心，对陈下了一条手谕：

唯此次挫失，凄惨异常，实有生以来唯一之隐痛。

陈诚看了手谕，诚惶诚恐，在后面写道：

诚虽不敏，独生为羞。

第五次“围剿”是在第四次进攻苏区失败半年后，蒋介石不顾日本帝国主义不断扩大侵略，民族危机日益严重，外战应打不去打，内战想打打不赢，仍不肯善罢甘休，经过半年准备，于1933年9月，又调集100万军队、200架飞机对红军发动第五次“围剿”。蒋介石的作战方针是：“三分军事，七分政治”，具体的是“步步为营，节节推进，堡垒公路，连绵不断，经济封锁，滴水不漏”。

蒋介石预定目标，用三年时间彻底消灭红军。兵力部署是：东路军由蒋鼎文任总司令，卫立煌为前敌总指挥;北路军由顾祝同任总司令，陈诚任前敌总指挥;西路军由何键任总司令;南路军由陈济棠任总司令，白崇禧任副总司令。其中北路军为进攻主力，东路军助攻，西、南路两军主要是防守。于1933年10月初向中央苏区扑来。

“围剿”和反“围剿”争夺了一整年。此时红军领导权为“左”倾教导者所掌握，无力突破。国民党军包围圈却越来越小，红军被迫于1934年10月实行长征。1935年1月，在贵州遵义城举行了中共中央政治局扩大会议，纠正了中央的“左”倾领导错误，开始了以毛泽东为核心的新的中央领导。于1935年10月完成了二万五千里长征，红军胜利到达陕北。

蒋介石率领国民党部队对中央苏区进行5次大“围剿”，对苏区人民进行了惨绝人寰的大屠杀，总计整个中央苏区约有80万群众被杀害。整个苏区血流成河，尸横遍野。蒋介石在其《剿匪报告》中写道：“剿匪之地，百物荡尽，一望荒凉;无不焚之居，无不伐之树，无不杀之鸡犬，无遗留之壮丁，闾阎不见炊烟，田野但闻鬼哭。”

“围剿”以如此结局告终，蒋介石心有不甘，他慨叹道“六年含辛茹苦，未竟全功”。

反“围剿”以如此结局告终，毛泽东认为是坏事也是好事。红军在“保持我军原有阵地的方面说来是失败了”，但在“完成长征计划的方面来说是胜利了”。

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