1645年初，命多罗饶余郡王阿巴泰为总统，率准塔、谭泰等代豪格征山东。三月，命多铎分兵三路南下，四月屠扬州，五月占南京，于芜湖(今属安徽)俘弘光帝朱由崧，相继灭亡弘光、隆武等南明政权。晋封皇叔父摄政王。六月以剃发令激起江南各地民众的反抗，相继派兵镇压。闰六月，命兵部尚书洪承畴等经略江南及粤、赣、闽、湖广、云贵等地，以攻抚之策相继平定江南。
1646年，命豪格为靖远大将军，率师攻四川大西农民军。命博洛为征南大将军征闽、浙。命多铎为扬威大将军，率师征蒙古苏尼特部腾机思等。命孔有德为平南大将军，同耿仲明等率师征湖广。十一月，部将豪格部于四川西充凤凰山射杀大西农民军首领张献忠。
多尔衮剧照
1647年，修成《大清律》，命颁行全国。七月，罢济尔哈朗辅政，独专朝政。
1648年，命谭泰为征南大将军，同何洛会征讨降而复叛的原明将领、江西总兵金声桓。调户部侍郎额色率兵协助陕西三边总督孟乔芳，镇压甘肃回民米喇印丁国栋起义。命吴三桂镇守汉中。为排斥异己，迫豪格致死。初设六部汉尚书、都察院左都御史。禁民间养马及收藏军器。命济尔哈朗为定远大将军，征湖广大顺军将领李过、高一功部。十一月，晋封皇父摄政王。
1649年，两次率师亲征降而复叛的大同总兵姜瓖，克浑源(今属山西)等地。
1650年12月31日(顺治七年十二月初九)病卒于喀喇城(今河北承德市郊)，年39岁。追尊为诚敬义皇帝，庙号成宗。不久，追论生前谋逆罪，削爵。1778年(乾隆四十三年)，复睿亲王封号。评价其“定国开基，成一统之业，厥功最著”。
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