1960年11月25日，杰奎琳给肯尼迪生下儿子小约翰。肯尼迪总统在飞机上得到这个喜讯，一时沉浸在中年得子和入主白宫的双重喜悦之中。1962年2月14日，她自己出面带领CBS的电视主持人拍摄专题参观巡游整个白宫的电视节目。1963年8月，她的小儿子帕特瑞克去世，杰奎琳几乎再也没有在公众中露面。

为了争取连任，1963年11月22日，肯尼迪和杰奎琳夫妇到达拉斯城为连任拉选票。可怎么也没想到，死亡的阴影已经笼罩了这对夫妇。中午12点30分，从街旁一座大楼射出的子弹击中肯尼迪的头部，肯尼迪不治而亡。1968年7月，肯尼迪的弟弟罗伯特·肯尼迪总统竞选时被暗杀，杰奎琳认为肯尼迪家族已经成为暗杀的目标，为了保护儿女，她决定离开美国。仅仅3个月后，杰奎琳就嫁给了希腊船王亚里士多德·奥纳西斯。因为奥纳西斯有足够的金钱和势力可以保护她。为此奥纳西斯离开了他的情人歌剧演员玛利亚·卡拉斯，但杰奎琳失去了美国当局对她进行保护的特权。

奥纳西斯临去世前填了一张离婚书，那是1975年3月15日。当时杰奎琳和她的孩子们正在纽约。根据婚前协议杰奎琳没有能得到奥纳西斯的遗产。他的女儿用3千5百万美元换取杰奎琳放弃全部遗产的声明。1994年5月19日，杰奎琳在第五大道的公寓中因病去世，享年64岁。5月23日，她的葬礼经由电视向全国转播，虽然她自己希望葬礼只是局限在亲属之间。她被安葬在阿灵顿公墓已故的丈夫肯尼迪身边，克林顿总统发表书面演讲，她的两个孩子为她献上鲜花，标志着美国一个时代的结束。

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