从史书上的记载来看，独孤信的死与一场“谋反”案有关。556年，西魏权臣宇文泰病死，其子宇文觉在宇文护(宇文泰的侄子)的辅佐下，取代西魏政权，建立北周王朝。这场权力过渡看似平稳，但实际上却隐藏着深刻的矛盾。宇文泰死后，由于继承人年幼，所以宇文护成为他的代言人，这引起了其他几位柱国的强烈不满。
    宇文泰虽然是权臣，但他在重大事件上必须与其他几位柱国商议，所以西魏有点像以宇文泰为首，辅以其他几位柱国的联合政权。
    对于宇文护的执政，最不满意的就是八柱国之一的赵贵，他是宇文泰的大恩人，当年宇文泰之所以能成为一把手，与他的支持密不可分。史书记载，“及孝闵帝即位，晋公护摄政，贵自以元勋佐命，每怀怏怏，有不平之色”。
    说干就干，赵贵于是四处联络党羽，准备谋杀宇文护。对于这些事情，独孤信也是知情人，但他并未参与其中，应该说是保持中立的态度，就在赵贵一度准备下手时，独孤信还曾出面制止。但事情还是泄漏了，开府仪同三司宇文盛告发了这件事。宇文护借赵贵入朝之时，将其逮捕诛杀，同时免去了独孤信的职务。
    
    但没过多久，宇文护还是决定将独孤信彻底解决，但鉴于独孤信名望很高，所以宇文护决定不公开他的罪过，逼迫他在家自尽，无可奈何的独孤信只得自杀，时年五十五岁。关于宇文护逼死独孤信的原因，编者独孤雁认为有以下三点：
    其一，主少国疑，树立权威。宇文护是凭借宇文泰侄子的身份取得摄政地位的，无论功绩还是名望，他都无法与独孤信、赵贵等柱国大将军相提并论。此时宇文泰的幼子刚刚即位，主少国疑，政权还不稳固。如果几大柱国联合，很有可能推翻自己摄政的地位，甚至颠覆北周政权。为了树立个人的摄政权威，宇文护自然要杀死不服从自己的柱国。
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