高孝瑜的三弟河间王高孝琬是高澄嫡子，听说大哥被毒死，恨得扎草人射箭，以泄心中怨愤。和士开听说后，又对高湛说：“高孝琬把草人当成您来射！”高湛命人鞠讯，高孝琬一个失宠的姫妾又诬称：“孝琬画陛下图形夜哭切齿。”其实，那幅图象是河间王生父高澄，儿子忆父，每每对之流泪。高湛怒极，把高孝琬抓进宫中，派卫士用鞭把击打高孝琬。后来又亲自杀死高孝琬。

河清三年（564年）七月，由于出现“白虹贯日”、“赤星见”的天文星象，高湛认为不祥，想杀高演的太子、时为乐陵王的高百年以压制镇服灾祸。当时，有个叫贾德胄的博陵人教高百年书法，高百年曾描写过数个“敕”字，贾德胄秘密向高湛报告此事。因“敕”字有皇帝命令的意思，高湛抓住这个借口，传召侄子入宫，虐杀高百年。

高湛四兄平阳王高淹于河清三年死于晋阳，有人认为也是被高湛毒死的。

去世

河清四年（565年），高湛二十七岁时，有彗星出现，太史奏称是“除旧布新之象，当有易主”，即该有新皇帝出现。高湛为了应天象，就传位给自己的太子高纬，自称太上皇帝，军国大事咸以奏闻，

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