早年地中海和沿非洲西岸的航行使哥伦布熟悉并且热衷于奴隶贸易。他记下热那亚人、葡萄牙人和西班牙人的奴隶买卖，毕竟他那时年轻卑微，还不足以在奴隶贩子名册上留下名字，而馋涎欲滴的心情已经跃然纸上（《哥伦布索隐》，载《国家地理杂志》1992年第1期）。
    格拉纳达协议是哥伦布一生的重要文件。这份资本主义萌芽时代封建王室同冒险家签订的契约，活脱脱地写出了他们的贪婪与残暴，连无耻分赃的比例都写得清清楚楚。而且哥伦布确确实实是照此办理的。这份契约成了他在美洲肆意抢掠和无情杀戮的依据，也成了他一度身陷囹圄时的护身符。
    1492年10月12日，是哥伦布首次横渡大西洋到达美洲的伟大日子。他一踏上圣萨尔瓦多岛，立即以西班牙王室的名义宣布占领这片土地，自任总督，并胁迫他的追随者发誓他们到了印度。这场近乎滑稽戏的闹剧却实实在在标志着欧洲殖民地者征服美洲的开始，也是美洲土着印地安人遭受空前灾难的开始。关于哥伦布这次首航的所见所闻和所作所为，且看他在返航途中亲笔“依照事实而写的”报告中说：“我的舰队飘洋过海到达印度（实际是巴哈马群岛，哥伦布误认为是印度——引者注）。在那里，我发现许多人口众多的岛屿。我以西班牙和王后的名义，宣布拥有那些地方，并升起王室旗帜，而没有遇到任何抵抗……我替第5 个岛取名为胡安那岛（今古巴岛）。这样，我给每个岛取了一个名字……我从被抓获的印地安人口中知道得很清楚，这地方肯定是一个岛……我发现距离该岛18里格东面的另一个岛，给它取名为伊斯帕尼奥拉岛。这个岛和其它的岛一样，非常富饶……在我们基督教世界里，没有一个可与它相比……有许多高山峻岭……景象十分壮观……在内有很多金属矿和无数土着人……有许多含有金沙的河流……这里各处有许多香料、大金矿和其它矿藏……土着人没有铁和钢，也没有武器，他们不准备使用武器……他们是很坦率、很慷慨的……当你向他们索取任何他们有的东西时，他们从不拒绝……并且不管你给他们的东西有无价值，他们都感到满足……一个水手用一条皮带居然换取了一块重2.5卡斯蒂拉纳（西班牙重量单位，约合5盎司，即155克）的金子，还有人用更无价值的东西换得了更多的金子……我刚到印度群岛时，在第一座岛上，我强制逮住了一些土着人……在伊斯帕尼奥拉岛，我特别占有了一个大城，它位于最适合开采金矿的地方，又便于与这边大陆和那边将来商务可得巨大利润的大汗王国进行贸易。我给那个城市取名‘维拉·德·纳维达达’……我加固了城防，建了塞堡，……我留下了足够的枪炮和武装人员，足够一年的粮食……我留下的人足以消灭所有的敌人……他们明确告诉我有一个比伊斯帕尼奥拉更大的岛，那个岛上的人是没有头发的，但有无数金子，我从不同的岛上带回了一些印地安人，他们会证实这些事……国王和王后将会明白，他们只要给我些微支持，就能得到他们的所需的全部金子，得到他们所企求的那么多的香料和棉花……以及大量的奴隶……”④哥伦布念念不忘传说里的中国遍地财富，登上古巴岛以后，10月末还曾派出一个正式使团去觐见忽必烈汗。这个使团由皈依天主教的犹太人托雷斯率领，还有一个据说到过几内亚见过黑人国王的塞雷斯和土着向导。使团携带一份拉丁文护照，一份临时填写的致忽必烈汗的拉丁文国书，还有一份西班牙国王的礼物，以及各种香料的样品，以便向大汗索要同样的东西。结果使团溯河上行，连大汗和财宝的影子也没有见到，11月5日夜晚回到哥伦布驻地。这是哥伦布首航到达美洲的一个插曲。他于1493年3月15日满载而归，回到西班牙。哥伦布作为殖民者在美洲的开路先锋，首次远航连来带去不过短短7个多月时间，开创了殖民主义的新时代。历史注定了他还要沿着这条路走下去。
    西班牙王室以最隆重的礼节欢迎凯旋归来的哥伦布，王宫接见，跨官游行，好不威风。不过半年，1493年9月25日哥伦布又第2次率领船队远航美洲。这支船队包括17艘大帆船，从众多自愿应征者中挑选的1500来人，有水手、士兵、神甫和形形色色的冒险家，除准备各种武器弹药和给养外，还带有各种农作物种籽、家畜和采矿工具，是一支地地道道的殖民远征队。他们途经多米尼加、瓜德罗普、维尔京和波多黎各等岛屿，一路砍杀掠抢而来。1493年11月27日（一说11月3日）到纳维达达城，不料那里的塞堡已被夷为平地。原来留守的殖民者发生严重内讧，自相残杀，又结伙四出奸淫烧杀，结果一个个被土着人收拾干净。哥伦布驱使殖民者在纳维达达以东30里的港湾修筑新的殖民据点，取名伊萨贝拉，并任命他的弟弟迪戈为省长，组成西班牙在美洲的第一个殖民统治机构。稍后又修筑另一个殖民塞堡，取名圣托玛斯。殖民者不堪繁重的劳动和疾病，怨声载道，怒气冲天。哥伦布力图加强纪律进行镇压，反而酿成聚众闹事要夺船回老家去。结果不得不听任十七艘船中的十二艘开回西班牙。哥伦布第二次远航到美洲呆了两年多时间，始终不停四处征讨和掳掠的罪恶活动，远征队的大批船只离去后，哥伦布组织一只3艘船的船队继续拽索黄金窟，而且手段更野蛮残忍。在牙买加讨伐土着，哥伦布发明用猎犬追踪和袭击深山老林里的印第安人。酋长瓜蒂瓜那率众反抗，伊萨贝拉和圣托玛斯两个据点一度岌岌可危。哥伦布派队讨伐，围捕瓜蒂瓜那的部落民1500余人，挑选其中精壮男女500人送回西班牙去卖为奴隶，然后宣布任何西班牙人愿意收留多少就收留多少，结果又有600人沦为奴隶。哥伦布实在是殖民者在美洲实行奴隶制的鼻祖。1495年3月27日，哥伦布率队偷袭，先是突发火绳枪，随后是骑兵、猎狗和步兵冲杀。美洲原来没有马，此役殖民者首次驱策战马上阵，土着人把甲胄骑兵看成怪物，惊骇奔逃，结果又大批被围捕为奴。大酋长科阿博拥有众多英勇顽强的战士，殖民者硬攻不能得逞，哥伦布设计诱捕。1495年，哥伦布为了加紧搜刮黄金，更强制实行残酷的贡金制，部落酋长每3个月要缴纳满满一葫芦金砂，凡14岁以上的男人每人每3个月要缴纳能装满一个鹰脚铃的金砂。鹰脚铃是当时殖民者系在老鹰脖子或脚上的小铃，并不值钱，殖民者常用来交换土着人的贵重物品，这时却成了土着的催命铃。缴纳完黄金的土着颈上系一小铜牌，刻上缴纳日期，逾期缴纳或缴不足数的要课以罚金，不缴纳的被捉获要砍手，听其流血至死，真是残忍已极。当年土着人主要是淘洗金砂，即使在盛产金砂的河床里，一人一年也只能淘到装满四个鹰脚铃的分量。哥伦布勒索的贡金，无论如何是缴不足数的。再加上殖民者无尽无休的苦役，结果无数的土着人劳累致死，大批的横遭惨杀。如果起而反抗，则又整村整个部落遭到无情屠戮。即使这样，也不能满足殖民者和西班牙王室无穷的餍求，那些被围捕运往西班牙的美洲土着人就是被送去卖为奴隶充数的。同时，殖民者输入黑人来补充美洲土着劳工之不足，是为美洲奴隶贸易之始。1496年3月10日，哥伦布从伊斯帕尼奥拉岛启程返回西班牙，从而结束第二次美洲之行⑤。他这次远航美洲完全是赤裸裸的抢劫和掠夺，可以说，殖民主义暴行是随着哥伦布的足迹来到美洲的，真是罄南山之竹，难以尽书！
    1498年5月30日，哥伦布第三次远航美洲。这时哥伦布已经声名大不如前， 加上各路冒险家竞相结帮出海，使得他招不足远征队员，只得请准王室从监狱里提出囚犯来充数。条件是：凡死刑犯在伊萨贝拉据点住满两年，其他犯人住满一年，就可赦免罪行，自由返回西班牙。但是不关饷，旅费自理（普例斯特莱：《白人的到来，1492—1848》，纽约1929年版，第9页）。 这才勉强凑起一支特别凶残和贪婪的队伍。哥伦布率领这支队伍乘6艘船出发， 由于垂涎葡萄牙在塞拉勒窝内和几内亚掠得黄金、象牙和黑奴，根据亚里士多德凡同一纬度地带都富有同样物产的理论，非洲这两处地方都在海地和古巴以南，所以哥伦布采取比前两次航行更偏南的航线，结果饱受酷热阳光曝晒，几乎渴死。1498年7月31日远远望见特立尼达岛和南美大陆，随即进入委内瑞拉的帕里亚湾转悠一圈。此行除在库马纳沿岸从土着人手中得到一些珍珠外并无许多收获，而船上疾病流行，给养将尽，船员骚动，哥伦布只得拨转船头向圣多明各驶去。圣多明各是哥伦布上次航行中由一个女酋长指引在伊斯帕尼奥拉（海地岛）南岸奥萨马河畔找到金砂，派他的两个弟弟建造的另一处寨堡。1498年8月31日，哥伦布率船队狼狈地来到圣多明各，那里正是一片混乱。原来哥伦布的弟弟巴托罗缪和首席法官罗尔丹各自裹胁一部分土着人四出掳掠，激起多数土着人不断反抗，而他们两人之间又闹严重内讧，搞得乌烟瘴气。哥伦布这次在圣多明各呆了两年，先对奋起反抗的土着人无情杀戮，同时在殖民者内部进行镇压和安抚，然后和罗尔丹取得妥胁，把一村一村的土着人指派给罗尔丹一伙私有，授给他们强征贡品和劳役的特权。这就是哥伦布在美洲创立的一套殖民地统治制度，即所谓“派分制”。但是，殖民者内部矛盾愈演愈烈，许多人从伊斯帕尼奥拉返回西班牙，不断向王室控告哥伦布在美洲迫害西班牙人，阴谋自立为王。宫廷弄臣也纷纷对哥伦布进行攻讦。于是，王室官员博瓦迪利亚奉派来调查和全权处理圣多明各局势。1500年8月23日，博瓦迪利亚到达圣多明各， 只见绞刑架上挂着被哥伦布判处死刑的七个西班牙人，随即把哥伦布和他两个弟弟逮起来，押解回西班牙（达夫：《哥伦布的真实事迹及美洲的发现》，伦敦1957年版，第187—207页）。哥伦布自己在给斐迪南国王的信中写道：“我被抓了起来，我和我的两个弟弟被戴上粗大的铁镣，扔进了船舱里……我们一丝不挂，遭到非人的待遇……大慈大悲的苍天为我悲鸣……”（《哥伦布》第157页）。 殖民者内部倾轧给哥伦布带来灾难是罪有应得，天若有知，是不会为他悲鸣的。