二刘大战结束后，刘湘即在成都宣誓就任四川“剿匪”总司令，奉蒋介石之命，先后对付入川的红四方面军和中央红军。10月，刘湘将川中各军编为六路，分别以邓锡侯、田颂尧、李家钰、杨森、王陵基、刘存厚出任一至六路总指挥，对红军各方面军展开围攻，然而，却遭到失败，刘湘先后将刘存厚、王陵基撤职查办。1934年间，刘湘又在南充设立四川“剿匪”总部前方军事委员会，推出“神仙”军师刘从云为委员长。结果被红军击溃二十多个旅。

1934年10月，中央红军开始长征。蒋介石想趁此机会派出中央军十个师到四川“援助”刘湘，电邀刘湘到南京面商机宜。刘湘到汉口时，即与从上海约来的邓汉祥密商，决定无论如何，要阻蒋介石派兵入川。10月20日，刘湘抵达南京。经过反复磋商努力，取消了蒋介石派兵入川的提议，达成了三项决定：一、仍由刘湘担任四川“剿匪”总司令，负计划、指挥全责，中央尽量补助饷款弹药;二、改组四川省政府，以刘湘为主席;三、组成南昌行营驻川参谋团，任命贺国光、杨吉辉为该团正副主任。12月10日，刘湘返加四川。1935年间，刘湘在蒋介石派去的参谋团的监督之下，积极参与了对红军的堵截和围追。

1935年5月，蒋介石主力部队进入四川，形成了中央军控制四川的局面。6月，参谋团着手整顿川军，规定各军、师一律按现额缩减三分之一，军费减发三分之一。8月，参谋团又成立点验委员会，点验川军，核实名额。11月1日，蒋介石为了进一步加强对四川和西南各省的控制，改设军委会委员长重庆行营，以顾祝同为主任，贺国光为参谋长，参谋团即行撤销。

面对蒋介石势力进入四川，控制和瓦解川军，刘湘深以为虑，不得不想办法对抗。首先，他在改组省政府时，任用自己的亲信。另外，刘湘还宣布废除近二十年的防区制，原防区内一切政权交给省府。在军队方面，刘湘仿效蒋介石组织黄埔同学会的方法，健全原先已有的松散组织武德学友会，作为团结、考核、控制军队的工具。同时，着手联络民主人士和共产党人，共同抵制蒋介石。冯玉祥系统的汪导予、李荫枫、高兴亚，共产党人郭秉毅、张曙时、黄子谷、罗世文、李一氓等先后到刘湘部工作。其后，刘湘在武德学友会的基础上，又组织核心组织“武德励进会”，自任会长。武德励进会对外保密，会员全为实职营长以上亲信军官。武德励进会在川军中每团设有小组，起着团结、监视、控制部队，防范蒋介石收买部队将领等作用。在川军缩编点验中，刘湘的第二十一、二十三、四十四军共九十六个团，缩编为六十个团，但刘湘将其余部队又纳入于省府保安部队，改成二十四个保安团，实力削弱甚微。

1937年抗战爆发，全国抗战呼声甚高，中共主张停止内战，一致对外。刘湘认为，一致对外，可以转移蒋介石对准自己的矛头，决定改变拥蒋反共的方针，联共结友，参与抗战。他派张斯可为代表赴广西，与中共代表及李宗仁、白崇禧签订了一个旨在“团结一致，共同抗日”的《川、桂、红协定》。

七·七卢沟桥事变爆发后的第二天，刘湘即电呈蒋介石，请缨抗战。同时通电全国，吁请一致抗日。1937年8月7日，刘湘飞赴南京参加国防会议，力主抗战。他表示：“抗战，四川可出兵三十万，供给壮丁五百万，供给粮食若干万石。”回成都后，按南京政府部署，蒋任刘湘为七战区司令长官，将川军编成第二十二、二十三两个集团军，第二十二集团军总司令邓锡侯，副司令孙震，辖四十一、四十五、四十七军，第二十三集团军由刘湘自任总司令，唐式遵副之，辖二十一、二十三军。蒋先将从川北出川的二十二集团军调往山西，划入阎锡山二战区，当由川东出川的二十三集团军到汉口时，蒋将其划归程潜第一战区，拱卫南京外围。当刘湘到达南京时，他的第七战区防区何在，任务是什么都还不知道，手下的川军就全没了，刘湘完全失去了对川军的控制，不久就病死。

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