翦伯赞生于1898年4月14日，湖南桃源人，维吾尔族。远祖为西州（今新疆吐鲁番一带）回鹘。成吉思汗西征，回鹘人归附，协助蒙军攻灭西夏。后南下，在灭南宋时其先祖曾以功封将军。明初赐姓翦氏，后定居于湖南桃源一带，聚族而居，世奉伊斯兰教。父名奎午，为清末秀才，民国时任中学教师。
    一
    翦伯赞5岁入私塾，次年入清真小学，14岁入常德中学。18岁中学毕业后入武昌商业专门学校。1919年夏，商专毕业后回母校常德中学任英语教师。1924年，到美国加利福尼亚大学研究经济，并开始研读马克思主义著作。1925年冬回国，次年春到北京，住湖南常桃会馆。3月18日，积极参加了青年学生和市民为反对帝国主义侵略、段祺瑞政府卖国而举行的示威游行。在执政府门前，遭到反动军警的枪击，死伤200余人，这就是“三·一八”惨案。翦伯赞的帽子亦被子弹打穿，他认为这样的政府必须要推翻，于是怀着悲愤的心情南下。次年冬天，他在长沙参加了正在北伐的国民革命军，任总政治部特派员。
    1927年春，翦伯赞奉命北上，策动山西督军阎锡山和绥远都统商震响应北伐。他自上海而天津、北京，4月初至太原。蒋介石在上海发动“四·一二”反革命政变，组成南京“国民政府”，疯狂屠杀共产党人和革命群众。阎锡山态度动摇，翦伯赞多次去访谈不得要领，便于6月间到归绥（今内蒙古呼和浩特）。商震初时态度尚好，可是汪精卫在武汉发动了“七·一五”反革命政变后，和蒋介石勾结，亦疯狂屠杀共产党人和革命群众。商震受阎锡山节制，态度也有变化。他接到阎的电报，命他立即逮捕翦伯赞。他未执行，而是劝翦离开绥远。翦即南经大同，转北京，“亡命上海”。
    大革命失败后，以蒋介石为首的新军阀在中国建立了反动统治。中国要向何处去？这在许多人的头脑中是一个问号。一批为蒋介石统治服务的知识分子宣传中国已革命成功，并进入资本主义社会，因之反对继续革命。但许多革命知识分子则认为，中国仍处在半殖民地半封建社会，应当继续进行反帝反封建的民主革命。这一争论至1930年，在中国的意识形态领域发展为关于中国社会性质和社会历史问题的论战。在此之前，翦伯赞在北平常桃会馆与湖南同乡、青年学者吕振羽、谭丕模等相识，志同道合，共同学习马克思主义，研究中国的历史和社会。翦伯赞这时又积极参加了社会史论战，发表的论文有《中国农村社会之本质及其历史的发展阶段之划分》、《前封建时期之中国农村社会》等，对一些错误或反动的主要观点进行了有力的批判。“九·一八”事变，日本帝国主义大举侵略中国，翦伯赞又积极参加了抗日救亡运动。他连续发表《世界资本主义高度发展中日本帝国主义者的暴行》、《走到反帝国主义的最前列》等论文，还与吕振羽合著《最近之世界资本主义经济》，揭露批判了日本帝国主义的反动本质及其侵略我国的滔天罪行。1933年春，他在天津意租界被捕，后被驱逐出境，逃到上海。他在上海遇到中共重要干部董维健博士，董建议他设法争取国民政府司法院副院长覃理鸣（名振）同情革命，做一些掩护和营救工作。覃理鸣也是桃源人，与翦伯赞的父亲是少年时代的同学。翦伯赞到南京任覃的私人秘书，继续从事抗日救国宣传和学术研究。1937年5月，在南京加入了中国共产党。
    二
    1937年“七·七”事变，抗日战争全面展开。9月，翦伯赞回到长沙，与吕振羽、谭丕模等组织了中苏文化协会湖南分会，推举覃理鸣为会长，翦任常务理事兼会刊《中苏半月刊》主编。又组织湖南文化界抗敌后援会，亦兼任理事。这两个组织都是中共在湖南的合法组织，为宣传动员全面抗战起了重大的作用。1938年夏，他的《历史哲学教程》一书由新知书店出版，此书系统地阐述了历史唯物主义基本原理，理论联系实际，深刻、尖锐地批判了汉奸陶希圣、托派李季、日本的佐野袈裟美等人的一些错误的乃至反动的观点；对中国的半殖民地半封建社会的性质和进行民族民主革命的必要性做了全面的论述。此书出版后，受到广大青年和进步人士的欢迎。国民党政府则宣布此书为禁书，不许出售，不许再版。
    1938年冬，翦伯赞任中共湘西文化工作委员会委员，由长沙转到沅陵，后又到溆浦民国大学教书，仍兼《中苏半月刊》主编。1939年12月，蒋介石发动了第一次反共高潮，民国大学的许多进步学生被捕，翦伯赞也遭监视。中共湖南省委传达中央的指示，要翦立即离开溆浦，前往重庆。他于次年2月13日与夫人离开溆浦。
    当月26日，他到了重庆，任中苏文化协会总会理事兼《中苏文化》杂志副主编（主编为王昆仑，另一位副主编为侯外庐）。他还被聘为国民政府军事委员会政治部名誉委员，冯玉祥将军聘他为历史教师。他受周恩来的直接领导，做理论宣传和统一战线工作，住巴县歇马场。
    次年1月，皖南事变发生，重庆一片白色恐怖。冯玉祥上了峨嵋山，翦伯赞的其他两项职务均被撤销。他根据周恩来的部署，按照“勤业、勤学、勤交友”的方针，闭门著书，开展学术活动，做好统一战线工作。他这时被郭沫若聘为文化工作委员会专门委员，经常被请到文工会做学术讲演。1942年2月17日，郭给他写信说：“日前莅城讲学，穷搜博览，析楼规宏，听者无不赞佩，诚为我辈壮气不小也。”他还常到复旦大学、朝阳大学、育才学校、曹孟君办的暑期学习班等处讲演。
    1942年夏，他着手撰写《中国史纲》第一卷（先秦史），约30万字，半年脱稿；又用一年多时间撰写出第二卷（秦汉史），约46万字，两书相继出版。他还根据政治需要，发表论文60余篇，著名的有《南宋初年黄河南北义军考》、《论两宋的汉奸及傀儡组织》、《论明代倭寇及御倭战争》、《桃花扇底看南朝》等。这些论著的学术价值都很高，各篇论文又都有谴责日本帝国主义的野蛮侵略，揭露批判国民党反动政府的黑暗腐朽及其对日妥协、投降的作用。1945年8月，抗日战争胜利。8月28日，毛泽东自延安飞到重庆，与蒋介石谈判“和平建国”问题，翦伯赞协助毛泽东、周恩来做冯玉祥、覃理鸣及其他一些高级民主人士的工作。在次年1月举行的中国政治协商会议期间，他被中国民主同盟代表团聘为顾问。