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埃米尔•费歇尔:一代化学巨匠(2)

http://www.newdu.com 2017-08-28 《自然辩证法通讯》 张清建 参加讨论

二、科学成就
    1.苯肼和苯胺染料笨肼是鉴别、提纯醛、酮尤其是糖的优良试剂,也是合成染料、药物和其它有机中间体的重要原料。费歇尔偶然发现的苯肼,对他整个科学生涯具有重要影响。
    1874年,费歇尔获博士学位后,留在斯特拉斯堡从事有机制备工作。他安排实习生用二氨基联苯(H[,2]NCC[,6]H[,4])[,2]NH[,2]),通过重氮化反应,制备联苯酚(4,4′-二羟基联苯)。但得到的却是一种混合产物。费歇尔重复并核实了这位学生的实验。他和拜耳都无法解释这一意外的结果。他错误地推测,或许是由于氧化才导致失败。于是,他在反应物中加入还原剂亚硫酸钾,再次进行实验。然而,得到的是一种沉淀,依然不是预想的联苯。
    费歇尔认为,沉淀的出现,可能与溶液的PH值有关。于是,他用更简单的硝酸重氮苯代替二氨基联苯,用酸化的亚硫酸氢钾代替中性的亚硫酸钾,进行探索实验。他得到一种盐(即苯肼磺酸钾),用苯甲酰氯进行处理,生成二苯甲酰基苯肼(C[,6]H[,5]NHNHCCOC[,6]H[,5])[,2])。然后在盐酸溶液中水解,形成苯肼盐酸盐沉淀(C[,6]H[,5]NHNH[,2]·HCI),与KOH作用,就得到了他一生中第一个重大发现--游离碱苯肼(C[,6]H[,5]NHNH[,2])。
    实际上,在费歇尔之前,R.Schmitt和L.Glutz(1869年),A.Strecker和P.Romer(1871年)通过与费歇尔类似的反应,已经制备出苯肼的衍生物。遗憾的是,他们缺乏费歇尔那样敏锐的洞察力,对自己的发现毫无所知,因而与苯肼这一重要化合物的发现矢之交臂。
    1875年,费歇尔在他第一篇关于苯肼的论文中,给当时尚未知的母体化合物H[,2]NNH[,2],取名为"Hydrazine"(肼)。12年后,T.Curtius制备出这一化合物,命名为"diamide"(联氨)。1875年秋,费歇尔随拜耳到慕尼黑大学,继续研究他新发现的肼的衍生物。他弄清了苯肼的构造;在克诺尔的帮助下,用苯肼与乙酰醋酸乙酯作用,制得是第一种合成退热剂安替比林,刺激了合成药物工业的发展;他将苯肼与酮和酮酸缩合,合成了吲哚。
    1884年,费歇尔发现苯肼与醛、酮反应生成结晶状的固体化合物苯腙,苯腙有固定的熔点。随后,又发现苯肼与糖发生反应,不仅能生成腙,腙还能再与苯肼反应,生成脎。脎和腙一样,是结晶状化合物,有固定熔点。因此,苯肼在糖的鉴定中具有重要价值。后来,费歇尔还将苯肼用于确定糖的构型。
    染料也是费歇尔的早期研究课题。他的博士论文即是研究颜色化学和染料化学。不久,他将自己的兴趣扩展到新的合成染料。1876年春,费歇尔和堂弟奥托·费歇尔合作研究品红染料。这种染料是霍夫曼在1862年通过氧化甲苯胺和苯胺制备而成的。对其结构,众说纷纭。费歇尔兄弟通过合成与分解实验,证明品红是三苯甲烷的衍生物。著名的阴丹士林染料,也是他们共同的研究成果。
    2.嘌呤化学1882年,费歇尔开始对嘌呤的研究,这一工作持续到1914年。嘌呤是生物学上重要的物质。黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤存在于动物细胞核中;可可碱、咖啡因、茶碱是植物生长的促进剂。在19世纪60年代,拜耳对这类化合物作过一些研究,初步辨明了它们的关系。1875年,维茨堡大学的化学家Ludwig Medicus还提出几种嘌呤化合物的结构式。但在这一领域里,尤以费歇尔的成就最为卓著,今天嘌呤化学的绝大部分知识,都应归功于他。到1900年,他系统研究了嘌呤族化合物,确定了它们的化学结构,合成约130种衍生物。
    他研究了嘌呤化合物反应和降解产物。1882年,大胆提出了尿酸、咖啡因、茶碱的结构式。他合成了茶碱、咖啡因(1895年)和尿酸(1897年)。但进一步的研究,使他发现原先提出的结构式有误,因为反应产物与其结构式不符。1897年,提出新的结构式。他认识到尿酸及其相关化合物,是一种当时未知的简单母体杂环化合物的衍生物。他将这种杂环化合物命名为嘌呤。嘌呤核上分别结合1,2,3个氧原子就是次黄嘌呤、黄嘌令和尿酸。不久,费歇尔人工合成了次黄嘌呤、黄嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤。1898年,他终于成功地将三氯嘌呤还原成母体化合物嘌呤。这些工作,涉及大量的制备实验和非常复杂、困难的化学反应。他还将嘌呤的研究和糖化学的研究相结合,1914年制出茶碱、可可碱、腺嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤的糖苷。他首次从茶碱-D-糖苷合成了核苷酸茶碱-D-糖苷磷酸。
    费歇尔的嘌呤化学研究成果,对德国药物工业产生了重要影响。他的实验室制法,很快成为工业生产咖啡因、茶碱、可可碱的基础。1903年,他合成了有效的安眠药5,5-二乙基巴比士酸,商品名巴比妥。1912年,制备出另一具有商业价值的嘌呤化合物5-乙基-5-苯基巴比士酸,俗称苯巴比妥或鲁米那。
    3.糖化学费歇尔在这一领域的研究中,作出了卓越的贡献,极大地推动了有机化学的发展。1884年,费歇尔开始研究糖类。当时所知的单糖只有4种:两种已k5l209.jpg糖(葡萄糖、半乳糖)、两种已酮糖(果糖、山梨糖),它们具有相同的分子式C[,6]H[,6]O[,6];双糖有蔗糖、乳糖和麦芽糖3种。慕尼黑大学的化学家吉连尼(H.Kiliani)初步探明葡萄糖和半乳糖是直链的五羟基醛,果糖和山梨糖是直链的五羟基酮。费歇尔经过10余年的艰苦探索,阐明了糖类的复杂结构和化学性质,完成了50多种天然糖的合成,并确定了许多糖的构型。
    1887年,费歇尔开始尝试人工合成糖类。他设想用甘油醛作为构造糖中碳链的起始物质。他用二溴丙烯醛与Ba(OH)[,2]反应,制取甘油醛。然而,没有能制得甘油醛,得到的是一种糖浆,他取名为阿柯糖(acrose)。他用苯肼与阿柯糖反应,生成两种不同的脎,从中分离出两种糖。费歇尔证明是果糖和山梨糖,首次合成了天然存在的糖类。
    1885年,吉连尼提出一种增长糖的碳链的方法,即把HCN加到羰基上,然后再进行水解和还原。费歇尔利用这种方法,将戊糖转变为已糖,再将已糖转变为庚糖,合成了含有9个碳原子的糖。
    费歇尔将醛糖与苯肼反应,先生成腙,然后生成脎。脎在盐酸溶液中水解,生成k5l210.jpg,将k5l210.jpg还原,就实现了由醛糖向酮糖的转化。
    费歇尔发现,葡萄糖、果糖和甘露糖与苯肼生成相同的脎,因此推断,这三种糖在第二个碳原子以下具有相同的构型。
    根据范特荷夫(Van't Hoff)和勒贝尔(LeBel)的立体异构理论,费歇尔推断,已醛糖有16种可能的构型。用氧化、还原、降解、加成等方法,到1891年,他确定了D-系列已醛糖所有成员的构型。这些醛糖是从D-甘油醛衍生出来的。在这16种异构体中,不少是由费歇尔通过人工方法合成的。
    1893年,费歇尔通过羰基与醇的反应,制备出α-甲基葡萄苷和β-甲基葡萄苷,这是首次合成的配糖物。他设想,这两种葡糖具有环状结构。可惜,他没有将这种环状结构推广到单糖本身,尽管托伦(Tollens)在1883年曾提出过葡萄糖和果糖上有环状结构的设想。
    费歇尔认为,双糖具有类似的环状结构,是由两个已糖通过一个氧链连接起来的。乳糖是葡萄糖-β-半乳糖苷,麦芽糖是葡萄糖-α-葡糖苷。这样,多糖就是糖本身的糖苷。他认为,葡萄苷的合成很重要,因为由此可以探索合成多糖的方法。
    费歇尔还研究了酶的性质,因为酶对糖的发酵有重要影响。他奠定了酶化学的基础。1894年,他试验酵母对各种糖的作用,注意到酶的专一性。例如,麦芽糖酶能水解α-甲醛葡糖苷,但不能使β-甲基葡糖苷水解,而苦杏仁酶能使β-甲基葡糖苷水解,却不能使α-甲基葡糖苷水解。他认识到,对组成相同,但具有不同立体构型的糖来说,一种酶只对某一特定的构型具有活性。因此,他得出这样的结论:酶是一种不对称试剂,只对具有特定几何构型的分子起作用。他把酶的专一性,形象地比喻为“钥匙”和“锁”的关系,专用的钥匙才能打开与之配套的锁。这个著名的观点,今天仍普遍地应用于酶化学中。
    作为对糖工作的延伸,费歇尔从1908年开始研究糖的五倍子酸衍生物丹宁。1912年,他证明,丹宁不是葡萄糖苷,而是酯,并合成了具有丹宁性质的五双棓酰葡萄糖(Pentadigalloylglucose)。1918年,他确定中国丹宁的组成为五(间双棓酰)葡萄糖。还合成了七(三苯甲酰棓酰)-对=碘代苯基麦芽糖腙(hepta(tribenzoylgalloyl)-P-iodophenylmalto-sazone),这种麦芽糖衍生物的分子量为4021,远远高于当时合成的任何分子。
    4.蛋白质化学1899年,费歇尔转向蛋白质的研究,希望能揭示出蛋白质的化学本质。1901年,费歇尔创一种分离氨基酸的新方法,即从蛋白质水解得到氨基酸,先制取氨基酸的酯,然后通过减压分级蒸馏分离氨基酸的混合物。他用这种方法研究各种蛋白质的组成,发现了缬氨基、脯氨酸和羟基脯氨酸。他制出了几种氨基酸的酯,然后将两分子的氨基酸酯缩合成二肽。
    他设想,肽键(--CONH--)在多肽分子的长链中不断重复。于是,设计出合成多肽的方法,即用一种含卤素的化合物与氨基酸中的氨基反应,形成肽桥:
    CH[,2]ClCOCl+NH[,2]CH(CH[,3])COOH→CH[,3]ClCONHCH(CH[,3])COOH
    然后再用另一种氨基酸中的氨基与产物中的卤素反应,可以把另一种氨基酸连接上去。这样,他将苷氨酰、亮氨酰和其它基团引入肽中。1907年,他合成了含18个氨基酸的多肽,它由15个苷氨酰和3个亮氨酰组成,分子量为1213,具有和天然蛋白质相似的化学性质。费歇尔推断,该化合物可能有816个异构体,并认为“它可能是人类迄今为止,能够合成的最复杂的化合物。”这项成果一时轰动整个科学界。
    费歇尔清楚地认识到蛋白质的复杂性。蛋白质甚至最简单的肽,也有多种异构体,而确定蛋白质的结构又非常困难。到1905年,他区分出29种多肽,并用各种酶去试验它们的性质。1916年,他对他合成100多种多肽的工作进行了总结,认为它们仅仅是天然蛋白质中可能结合状态中的极小部分,而他的研究也仅仅是个开端。

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