9点30分，弗莱彻下令81架美机分成5个编队从“约克城”号和“列克星敦”号起飞，风驰电掣般扑向高木舰队。几乎同时，高木派出了80架战斗机，并下令“瑞鹤”号与“翔鹤”疏散至彼此相距8海里的位置。
    最先到达高木舰队上空的是从“约克城”号上起飞的美机群。狡猾的“瑞鹤”号航母发现美军机群后，当即抽身向有雷雨的海域躲避，结果侥幸逃脱了美机攻击。而正在转向逆风航行，准备应战的“翔鹤”号却成了美机集中攻击的靶子。美军的鱼雷机、轰炸机全都扑向了“翔鹤”号，频频俯冲投弹。一枚炸弹正中该舰舰首，引爆了汽油，大火冲天而起，很快就蔓延至飞行甲板。鱼雷机也冒着日舰面炽烈的炮火，在1400米处发射了几十枚投雷，可惜无一命中目标。更让美国人懊恼的是，恶劣的气候也成了“翔鹤”号的“帮凶”，美机的瞄准镜和风机均被水汽蒙住，大大妨碍了飞行员的视线，致使“翔鹤”最终在下午13时逃离了战场。
    就在美机群进攻日本航母的同时，从“瑞鹤”号与“翔鹤”号起飞的日本攻击机群也杀气腾腾地抵达美国舰队上空。与日军航母不同，“列克星敦”号所处的位置可谓万里无云，美舰和日机都能清晰地观察到对方。但由于留守兵力太少，菲奇少将决定起飞歼击机，在航空母舰附近迎击日本人。
    仗着数量上的优势，日机排出了梯形攻击方阵，向“列克星敦”号直冲了过来。尽管美军高射炮火极为猛烈，但日机毫无惧色，照直穿过火网，从逆光方向低空抵近“列克星敦”号后，便向该舰的两舷进行了多方位的攻击。“列克星敦”号舰长薛尔曼上校站立舰桥，紧张地指挥航母躲避日机投下的鱼雷。但在日本鱼雷机疯狂地围攻下，“列克星敦”号防不胜防。薛尔曼眼见两条鱼雷向左舷驰来，却根本无法躲避，只得任由其命中“列克星敦”号的左舷前部。剧烈的爆炸掀起的水柱淹没了甲板，4万吨的庞然大物急速抖动。不多久，只听得“轰”一声巨响， 又一枚鱼雷击中了“列克星敦”号左舷下水线。薛尔曼此时已是周身麻木了。
    紧接着，日本轰炸机又开始实施了俯冲轰炸。一枚炸弹击中了“列克星顿”号上的高射炮位，炮手顿时毙命。另一枚落在航母烟囱上，炸得舰面碎片横飞，鲜血掺杂着海水，淌满了甲板，情景十分凄惨。当薛尔曼大吼“左满舵”时，“列克星敦”号已是满目疮痍了。
    激烈的海空大搏杀，“约克城”号自然也不能幸免。起初，巴克马斯特舰长自恃船体轻、机动性能好、像鲸鱼一般左右躲闪着从海面上飞窜而来的鱼雷。不料从空中坠下一颗重磅炸弹，穿过甲板在储藏室里爆炸，当场炸死数十人，舰内也燃起了大火。所幸经过数小时的抢救，“约克城”号总算逃过了丧失作战能力的厄运。
    日本人的进攻虽然只有短短的9分钟，可对于美国第17特混舰队的航空母舰而言，则无异于是一场毁灭性的灾难。就在日军战机飞离战区，受重伤的“列克星敦”号从破裂的油管中溢出的汽油被发动机火花引燃，发生了大爆炸，火焰迅速从破口处四处蔓延。不久，舰上的照明系统便受到了致命的破坏，人们只得在黑暗与浓烟中凭借手电筒的微弱光线与烈火搏斗。火势越烧越旺，舰内气温已高达70℃，活像一座恐怖的火山。菲奇不得不命令薛尔曼马上组织弃舰。
    当所有人员确实撤离后，为了不使“列克星顿”号被日军俘虏，弗莱彻忍痛命令“菲尔普斯”号驱逐舰用4枚鱼雷将其击沉。19时56分， “列克星敦”号消失在了汹涌的波涛中。
    珊瑚海海战结束了，美国人虽付出了一艘航空母舰被炸沉、另一艘重创的巨大代价，却成功地挫败了日军攻占莫尔兹比港的战略企图，从而阻止了日军继续南侵，取得了战略上的重大胜利。而此次人类历史上的首次航母较量中，双方战舰并未交火，完全是舰载航空兵之间的激战，这无疑标志着航空母舰已作为舰队的主要攻击力量，海上立体战争的时代开始了。