就在刘秀称帝后不久，另一股起义军赤眉军攻入长安，消灭了更始政权，拥立建世政权。建武三年(27年)闰正月，赤眉军被刘秀军击败，全军投降于刘秀军，建世政权灭亡。在与赤眉军在关中激战的同时，刘秀派兵分别平定了割据睢阳的刘永(梁孝王刘武的八世孙)青州的张歩。此间，刘秀还亲征海西王董宪，大获全胜。到建武六年(30年)初，关东基本上为刘秀所控制。接着，又派兵从陇西攻蜀。历时4年，陇西始平定。建武十二年(36年)十一月，攻克成都，消灭了格局益州称帝的公孙述及其蜀军。自此，自新莽末年以来四分五裂、战火连年的古老中国重新归于一统。

刘秀勤于政事，“每旦视朝，日仄乃罢，数引公卿郎将议论经理，夜分乃寐”。在位期间，多次发布释放奴婢和禁止残害奴婢的诏书。为减少贫民卖身为奴婢，经常发救济粮，减少租徭役，兴修水利，发展农业生产。裁并郡县，精简官员。结果，裁并四百余县，官员十置其一。历史上称其统治时期为光武中兴。其间国势昌隆，号称“建武盛世”。刘秀统一中国后，厌武事，不言军旅。

刘秀以文治国，重视教育，兴办学校，他还亲自到太学讲论经学，对于东汉一朝文化的发展，起了积极的推动作用。刘秀在政治上改革的一个重要方面是加强中央集权，特别是提高皇权。他继续削弱相权，把决策权进一步集中到皇帝为核心的“台阁”手中。他加强了对地方行政机构和官员监察，使中央更好地控制和监督地方行政系统。他精简官僚机构，减少了国家的财政支出，间接地减轻了人民的负担。这在历史上是十分成功的一次，为后世提供了一个好的范例。

建武中元二年(57年)二月戊戌日(二月初五)，刘秀在南宫前殿逝世，享年六十二岁。遗诏说：“我无益于百姓，后事都照孝文皇帝制度，务必俭省。刺史、二千石长吏都不要离开自己所在的城邑，不要派官员或通过驿传邮寄唁函吊唁。”

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