蒋任命邓为全军政治机关总负责人有其必然性。总政治部的前身是国民政府军委会政治训练部，部长陈公博为汪精卫亲信，不可信任；共产党人善做政治工作，但更不可信任；正统的国民党员或资格太老不肯俯就，或思想太右不合潮流；年轻的或资历太浅难以服众，或只懂军事不懂政治。而邓演达虽为国民党左派，但非跨党分子，有革命资历，有军事经验，有政治头脑，作风正派，且与李济深的第四军渊源极深，与广西的李、白、黄关系密切，尤其是他始终尊重和服从蒋介石--据与邓过从甚密的包惠僧回忆，邓总认为“中国的革命需要蒋介石这样一个人”，“他对蒋介石的关系完全是部属对长官的关系”。（注：《包惠僧回忆录》，人民出版社1983年版，第316页。）
    1926年7月，广州国民政府正式北伐。湖南战场由不久前才归顺国民政府的唐生智担任总指挥。但广州出来的国民党人对唐生智的信任度都不够高。8月12日，在部署进攻湖北的军事会议上，蒋仍决定由唐生智任各军总指挥，但又担心唐生智若先攻克武汉，势将以“两湖王”自居，恐更难控制，故于24日召开秘密会议，要求第四军争取抢先，攻占武汉。蒋要求邓演达率政治部火速赶往第一线。当时，在对待唐生智问题上，邓演达无疑与蒋是一致的。他受命之后，率队从长沙出发，昼夜兼程，最后仅与苏联顾问铁罗尼二人骑马赶往咸宁，并在贺胜桥战场上，向第四军第一师师长陈铭枢传达了蒋介石的指示，要求他第一个打进武昌，并交给他一份委任状，任命他为武汉卫戍司令。蒋在赴江西战场前，决定湖北军事由唐负责，行政由邓负责，并任命为总司令武汉行营主任，以牵制唐。
    武昌攻克后，蒋介石因中央和政府远在广州，自己不能参与决策，且两湖地区由唐生智负责，也不放心，故要求国民政府迁都武汉。但10月中旬，国民党中央联席会决定暂不迁都。蒋即于11月22日派邓演达、张发奎乘飞机赴广州说服动员。正是邓的努力，国民党中央政治会议于11月26日决定迁都武汉。第一批北上的中央委员和国府委员于12月10日到达武汉，随即成立了武汉联席会议，邓演达被批准参加会议。
    除了在政治上配合蒋介石外，作为总司令部总政治部主任和总司令武汉行营主任，邓演达始终与在江西前线的蒋介石保持着密切联系，在武昌负责处理、协调湖北及周边地区的军务，支援长江下游的战争。仅从《蒋年谱》的记载中，就可以看出他所做的大量工作。（注：以下有关邓演达在武汉行营主任任内的内容均见《蒋介石年谱初稿》，不再一一标明页码。）
    他主持接受王天培、贺耀组部的归顺；迫使杨森归附；与冯玉祥代表刘骥、魏益三接洽合作；策反长江舰队和浙军周凤岐部、皖军陈调元部；接待孙传芳和谈代表。为保证前线军械供应，他将其兄、第四军参谋长邓演存调任汉阳兵工厂厂长，为江西前线运送大批枪械，并调派工兵、炮兵。
    从1924年1月至此时共三年时间，在这一时期，邓与蒋的关系从总体上来说是融洽的、合作的、相互支持的。邓对蒋是尊重、支持、服从，蒋对邓则是信任、重用。尽管其间两人有些不同看法，甚至当面交锋，如中山舰事件，但并未影响二人之间良好的关系。
    第三时期：1927年1月至4月。
    邓演达在上一时期，特别是到了武汉以后，与共产党人密切合作，注意解决农民问题，坚持反帝，他的思想和行为走向显然在把革命推向深入。因此作为坚定的左派，他与新右派蒋介石之间产生矛盾和分歧，且不断扩大，乃是必然的。
    其时蒋介石集党权、军权于一身，随着北伐战事顺利进展而日益专横跋扈，不把中央和政府放在眼里。国民党内，尤其是左派力量，对此十分不满而忧心。1926年8月起，他们发起了“迎汪运动”，要求汪精卫回国，主持党务，而由蒋介石专任军事。邓演达也持这种观点。“但是他对蒋介石特别小心谨慎”，在与包惠僧等人的谈话中，“对蒋介石的军事独裁与违反党纪的各种事实只表示唏嘘叹息，他从不由正面提出反对蒋介石的意见。”（注：《包惠僧回忆录》，人民出版社1983年版，第316页。）而蒋介石则认为，迎汪即是倒蒋，他一方面假意赞同迎汪回国，一方面加紧企图控制中央和政府。12月31日包括中常会代理主席张静江、国民政府代理主席谭延闿在内的第二批中央委员和国府委员到达南昌。蒋于1927年1月3日宣布召开中央政治会议，决定中央党部和国民政府暂转南昌。邓演达在会上据理力争，陈述迁都武汉的理由，反对暂驻南昌。但蒋终于在南昌成立中央党部临时办公处，与武汉联席会议抗衡。
    为说服武汉联席会议成员移驻南昌，蒋介石于12日来到武汉。邓演达作为湖北省主要负责人和总司令下属始终陪同在侧。15日，蒋介石设宴招待武汉各界代表，会上许多代表受邓演达鼓励，当面质问蒋“总司令为何不同意迁都武汉？”而蒋在16日视察总政治部时，也露骨地警告政治部的共产党员，并指责部办报纸《革命军日报》言论和报道，使人惊心动魄。回到南昌，他打电报给邓，指明宣传科长朱代杰是共产党员，要立即撤职，《革命军日报》进行“虚妄宣传”，应予纠正改组。邓经与联席会议和共产党商议，最后只得让步，同意蒋的要求。（注：杨逸棠：《邓演达》，广东人民出版社1986年版，第31页。）
    蒋介石的武汉之行并未达到预期目的，却使他感到了工农运动的高涨和中共力量的发展而不满和恐惧，也使他感到与邓之间的分歧在扩大。为了拉拢邓演达，并通过他说服联席会议成员，蒋介石邀邓及顾孟余于26日上庐山开会。会上，蒋攻击武汉方面“潜移党权，毒害本体，分子复杂，抗拒命令，为共产党驱使”。由于气氛紧张，邓演达在会上未做正面发言。当晚，邓、蒋二人长谈，就（一）国共合作问题；（二）军事发展后政治上的设施问题；（三）农民问题；（四）党的组织和领导问题等交换意见。邓再一次提出迁都武汉，而蒋则强调要坚决驱鲍（罗廷）分共，农民问题待他统一全国之后再办，其他问题不必谈了。（注：杨逸棠：《邓演达》，广东人民出版社1986年版，第33页。）蒋还要邓留在南昌任总司令南昌行营代理参谋长，其意一则拉住邓，二则削弱武汉方面的力量。