1940年，为了避免中共领导机关遭受破坏后其他组织受到牵连，或造成群龙无首局面，周恩来和南方局经中央批准，决定成立南方工作委员会（设于广东），负责管辖广东、广西、江西等地党组织；撤销广东省委，分设粤北省委、粤南省委；粤北省委、潮梅特委下属各级党组织取消集体领导的委员会制，实行单线领导的特派员制。尔后，周恩来多次强调要贯彻执行隐蔽精干、长期埋伏、积蓄力量、等待时机的方针，建立自上而下的平行组织，“领导游击区及秘密党的组织和人均须区分开”，“香港、琼崖、东江游击区由南委直接管理，但须与秘密党机关隔离，交通驻地均应分开”。（注：《周恩来关于南方组织重行划分问题致陈云、方方电》，1942年6月6日，《南方局党史资料》第2册，重庆出版社1990年版，第43、44页。）
    1942年5月下旬，中共南方工委组织部长郭潜被捕叛变，随即粤北省委书记李大林、南方工委副书记张文彬等人先后被捕。周恩来闻讯，立即向南方工委书记方方发出关于南委直接管辖下的下级党组织暂时停止活动等指示。随后，他又致电东江军政委员会主任尹林平，指示南委工作地区除敌占区、游击区党组织照常活动外，国民党统治区党组织一律暂停活动，割断与暴露地区的组织关系，已暴露的干部立即撤往游击区，其余应利用职业隐蔽，执行勤学、勤业、勤交友的方针。同时，周恩来还专门与到重庆汇报工作的中共潮梅特委委员张克谈话，要求南委和潮梅特委坚决执行党的“隐蔽精干、长期埋伏、积蓄力量、以待时机”的方针；要方方在有安全保障的条件下，坚决撤退到重庆。（注：中共中央文献研究室编：《周恩来年谱》，第538页。）鉴于南委和粤北省委遭受破坏，粤南省委已撤销，周恩来和南方局决定成立中共广东省临时委员会。设于东江游击区，与东江军政委员会共同担负领导全省党政军之责。这些指示的实施，使中共广东党组织和党员都得到了保护。
    1942年春，为了争取国民党军事当局放弃对广东人民抗日游击总队（即曾生、王作尧部）的进攻，曾生、王作尧根据张文彬的指示，上书国民党第七战区司令长官余汉谋和蒋光鼐，要求下令停止反共摩擦，一致抗日，承认曾、王部合法地位，划定防区，发给饷械。并将上书广为印发。但是，顽固派不听劝告，对广东人民抗日游击总队发动了大规模军事进攻。游击总队实行自卫反击，打退了顽军的进攻。
    同年7月，国民党派参议黎越庭来找王作尧和何鼎华谈判。黎声称是蒋光鼐、李济深授意李章达派来的，为的是向余汉谋斡旋，以期实现曾、王上书提出的要求。游击总队即请示周恩来。周复电提出谈判必须坚持的原则：政治独立，不混编，不接受国民党派来政工人员，不调训部队，专在游击区打敌人。同时，要了解国民党方面的情况，警惕他们的阴谋。（注：《周恩来关于东江游击队接洽谈判问题致中共中央书记处电》，1942年9月3日。见南方局党史资料征集小组编印：《南方局党史资料》第4册，第52页。）9月3日，周恩来在致中共中央书记处的电报中重申了上述原则，要求广东人民抗日游击总队“派人到韶关谈判须慎重，尤须慎重人选。在未有保证前，仍以他们派人至部队来谈，以延缓其摩擦为好”；“关于反共登报的拒绝，应作肯定的答复，并要他们感觉没有分化可能，而应使他们断绝这种企图”。（注：《周恩来关于东江游击队接洽谈判问题致中共中央书记处电》，1942年9月3日。见南方局党史资料征集小组编印：《南方局党史资料》第4册，第52页。）并请书记处转告尹林平及梁广、曾生。12月底，周恩来又致电尹林平：“你们任何时候都要准备好，对付顽及日寇方面可能进攻的形势。”次年2月周再次电示尹林平：必须立即采取一切必要步骤，应付险恶环境，国民党顽固派在全国虽趋向政治解决，“但对东江则势在必打，志在消灭”，对此万万不可忽视；全国处在困难之中，蒋日伪相互勾结，对我实行军事“围剿”、政治破坏和经济封锁，我们要艰苦奋斗，克服困难，粉碎日伪顽的“围剿”和封锁，以争取胜利。（注：中共中央文献研究室编：《周恩来年谱》，第550页。）
    事实上，国民党广东当局派黎越庭来谈判，为的是麻痹和分化瓦解游击总队。总队遵照周恩来的指示，坚持原则，并做好防范顽军进攻的准备。谈判刚一结束，顽军就大举向游击队根据地进攻。游击队给以迎头痛击，然后主动转移。接着又打破了顽军的“勤剿、穷追、杜绝”，经受住了抗日反顽艰苦斗争的考验。
    （三）根据不同环境和形势的发展变化，确定不同的策略方针，为华南敌后抗战指明了方向。
    鉴于东江军政委员会成员大多是广东各抗日根据地的军政主官，当时的战争环境十分险恶，因此周恩来于1943年2月25日对东江军政委员会发出指示：“军政委员会不要举行全体会议。在目前情况下，各军政指挥员离开部队集中开会，是非常不妥的”；“你们应加紧实行精兵简政政策，缩小后方，充实战斗部队。”（注：《周恩来同意广东军政会新名单和加紧实行精简政策给林平的指示》，1943年2月25日，见南方局党史资料征集小组编印：《南方局党史资料》第4册，第53页。）
    华南敌后抗日武装自建立之日起，虽然一直是在中国共产党的领导下进行抗日斗争，但是却始终以民众武装的面目出现，没有公开宣布为中共部队。经酝酿，1943年9月20日周恩来电复尹林平：东江纵队为中外共知的中共的游击队，发表宣言毫无问题，而且应该强调只有中国共产党领导的游击队才能在敌后存在和发展。12月2日，在广东人民抗日游击总队的基础上，广东人民抗日游击队东江纵队宣布成立，公开发表《东江纵队成立宣言》。随后在琼崖、珠江三角洲、粤中、潮梅、南路的人民抗日武装部队也都公开发表成立宣言，公开宣布为中国共产党领导的部队。