周恩来还根据中共中央反对投降和内战的方针，于1940年11月中旬布置南方局开展统一战线工作，即：对上层注意分化，援助在中国共产党影响和推动下的国民党中层分子；加强与各党派的联络，扩大文化活动；多结交军界朋友；加强经济联络和社会活动。（注：《周恩来年谱》，第475页。）1941年6月周恩来约见李亚群，要他去广西负责统战工作。周恩来在分析广西的形势后向李亚群指出，广西统战部门的主要任务是做李济深为首的桂系上层人物的工作，还要组织理论、文化、文艺、教育界的党员，去团结教育党外知识分子，开展抗日民主活动，并保护、安置受到蒋介石迫害的一些知名人士。同年8月26日，周恩来在致电中共南方工作委员会时认为，南方的文化工作对上层人士的统一战线工作仍有重振的可能。（注：《周恩来年谱》，第512页。）
    1943年冬，蒋介石为了就近控制李济深，决定撤销桂林办公厅，将李调回重庆任军事参议院院长。李未赴任，坚持在桂林开展抗日民主活动。1944年夏，日军发动了打通大陆交通线的作战。当桂林行将沦陷之时，周恩来对李济深的安全十分关注，派人与他联系，建议他撤离桂林，回到家乡苍梧组织民众武装，与中共武装相配合，共同抗日。同时，周恩来还派人与蔡廷锴、张炎等取得了联系。同年7月4日，周恩来致电中共广东省临委书记尹林平，指出：据确息，蒋已布置特务将李济深骗至重庆改组政府，如李拒来，拟刺杀。望速告李绝不要来渝，并防备暗害。（注：《周恩来年谱》，第578页。）不久，周恩来又指示中共广东省临委：“一旦粤汉路被敌打通，应坚持广东半独立的局面，以影响李任潮（即李济深--笔者注）的民主运动，能为此，我们必予以赞助，并切实合作。”（注：周恩来：《对第三党在粤工作指示》，1944年9月7日。）同年12月13日，周恩来致电尹林平：李济深在广西集合一些文化人和梁漱溟、蔡廷锴等，有武装数千，谋自卫政治，如他们有诚意，可按其需要派干部帮助发展游击战争，但必须遵守统战原则，促其进步，否则不必强求。（注：《周恩来年谱》，第592页。）
    1945年3月6日，周恩来为中共中央代拟的致广东省临委的电报中又指出：“上层统战关系及外交工作，在华南特别重要，你们应力求打通南路与李济深（闻在玉林）、张炎的联系，并告以蒋介石先后派彭泽湘、陈策等带特务去谋刺他，要其小心。”（注：《周恩来年谱》，第612页。）广东省临委遵照周恩来的指示，派人与李济深取得了联系，建立起合作关系，并酝酿建立抗日民主的军队与政权。8月5日，周恩来致电尹林平转狄超白，指出对华南地方势力的方针，我们应强调李济深自治自卫的主张，具体方案是发展人民武装，实行地方自治。只要抗日民主实力大，自会有人承认。还指出要帮助民主同盟在华南发展，以便与昆明呼应，对重庆造成犄角之势。（注：《中共中央关于华南工作方针的指示》，1995年3月6日，《南方局党史资料》第4册，第67页。）中共西江党组织领导的郁南抗日民众武力指挥部还邀请李济深到所部视察并发表演说。在中共的支持下，李济深积极联络和影响张发奎、蔡廷锴、张炎等爱国将领，推动华南地区的抗日民主局面。
    此外，在抗战期间，周恩来同李宗仁等也有多次的接触，曾三次到桂林做他们的工作。经周恩来等的努力，除促进他们同意中共在桂林设立八路军办事处外，还促使他们接纳了大批沦陷区来的抗日进步文化人士，并允许在桂林发行各种抗日报刊，推动了抗战文化在桂林的展开。