黄龙元年四月，孙权即皇帝位，遣卫尉严畯使蜀致意，蜀朝廷对此舆论哗然，"议者咸以为交之无益，而名体弗顺，宜显明正义，绝其盟好"。诸葛亮则认为："权有僭逆之心久矣，国家所以略其衅情者，求掎角之援也。今者加显绝，仇我必深，便当移兵东伐，与之角力，须并其土，乃议中原。彼贤才尚多，将相缉穆，未可一朝定也。顿兵相持，坐而须老，使北贼得计，非算之上者。……若就其不动而睦于我，我之北伐，无东顾之忧，河南之众不得尽西，此之为利亦已深矣。权僭之罪，未宜明也。"[26]遂派卫尉陈震前往武昌，庆贺孙权践位。吴蜀关系由此更加密切，两国很快达成"参份天下"的协议，划定豫、青、徐、幽属吴，兖、冀、并、凉属蜀，司州以函谷关为界，分属两国；同时由吴建武中郎将胡综起草，两国正式签订友好互助盟约。
    这一友好互助盟约长达401字[27]，就吴蜀两国应当享有的权利、承担的义务，以及共同行动纲领，作出如下规定：1.双方一致声讨曹氏"偷取天位"、"阻兵盗土"的罪恶，并且忠实执行"戮力一心，同讨魏贼"的使命。2.双方平等瓜分魏属土地，"使士民之心，各知所归"，为举兵征伐做准备。3.双方共同承担友好互助的义务，"若有害汉，则吴伐之；若有害吴，是汉伐之。"4.双方各自享有领土不受侵犯的权利，"各守分土，无相侵犯，传之后叶，克终若始。"5.双方均须恪守上述各项规定，"有渝此盟，创祸先乱，违贰不协，慆慢天命"，将会受到上帝百神的惩罚。这一盟约的签订，标志着吴蜀关系已经发展到顶点，从此两国步入一个友好互助的新阶段。
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    吴蜀关系走上友好互助的轨道，直接制约着三国历史的进程：一方面，吴蜀以弱者连成掎角之势，有利于三分格局的相对稳定；另一方面，魏陷于两面受敌的不利境地，使统一天下的步伐迟缓下来。大体上说，吴蜀两国都是彼此友好互助的受益者，因而两国统治者最初尚能恪守盟约的规定。吴步骘、朱然原领冀州、兖州牧，按盟约规定冀、兖二州属蜀，因而解除州牧职务；蜀李恢原领交州刺史，按盟约规定交州属吴，因而解除刺史职务；黄武二年，蜀朝廷还以鲁、梁两地属吴，改封鲁王刘永为甘陵王，梁王刘理为安平王。这是吴蜀统治者基于两国平分天下的规定而做出的行政和封国调整。
    遵照吴蜀两国的共同行动纲领，诸葛亮在建兴十二年二月兴兵10万，出斜谷，据武功，与魏大将军司马懿对阵渭南。五月，孙权命陆逊、诸葛瑾屯兵江夏、沔口，孙韶、张承进兵广陵、淮阳，自领大军围攻合肥新城。这是吴蜀签约后实施的一次大规模的联合行动。《三国志·朱然传》说"嘉禾三年权与蜀克期大举"，即指这次联合伐魏的军事行动。这次联合行动在西线由于魏军坚守不战，诸葛亮病逝军中；在东线由于吴军疾疫流行，被迫主动退却，终究没有建树。
    诸葛亮的逝世，使吴蜀关系一度紧张起来。"吴虑魏或承衰取蜀，增巴丘守兵万人，一欲以为救援，二欲以事分割也。蜀闻之，亦益永安之守，以防非常"[28]，刘禅另派右中郎将宗预使吴，就处理两国关系面临的问题同孙权会晤。《三国志·宗预传》说：
    预将命使吴，孙权问预曰："东之与西，譬犹一家，而闻西更增白帝之守，何也？"预对曰："臣以为东益巴丘之戍，西增白帝之守，皆事势宜然，俱不足以相问也。"权大笑，嘉其抗直，甚爱待之，见敬亚于邓芝、费祎。
    约在这次会晤之后，孙权由于关心蜀的前途，遣侍中是仪使蜀，重申两国盟好。是仪以奉使称意，回国后迁尚书仆射。经过这一轮外交往来，吴蜀两国的紧张状态得以消除，双方继续保持友好互助关系。
    蜀大司马蒋琬执政时，总结以往诸葛亮北伐失利的教训，认为道路艰险，粮运不便，不如沿水路东下，因而下令大造船只，企图由汉、沔出击，以收蚕食魏土之效。谁知这么做竟引起吴国群臣的猜忌。赤乌七年，步骘、朱然各上疏说："自蜀还者咸言欲背盟与魏交通，多作舟船，缮治城郭；又蒋琬守汉中，闻司马懿南向，不出兵乘虚以掎角之，反委汉中，还近成都。事已彰灼，无所复疑，宜为之备。"[29]孙权依据自己的判断，认为事实并非如此，还向群臣作解释说：
    吾待蜀不薄，聘享盟誓，无所负之，何以致此？又司马懿前来入舒，旬日便退，蜀在万里，何知缓急而便出兵乎？昔魏欲入汉川，此间始严，亦未举动，会闻魏还而止，蜀宁可复以此有疑邪？又人家治国，舟船城郭何得不护？今此间治军，宁复欲以御蜀邪？人言苦不可信，朕为诸君破家保之[30]。
    这番话除表明孙权睿识善断之外，也可以证明吴蜀友好互助关系是靠得住的。赤乌十年，宗预以屯骑校尉再度使吴，深得孙权的信任。孙权临别很动情地说："君每衔命结二国之好，今君年长，孤也衰老，恐不复相见！"[31]还赠送宗预大珠一斛。宗预也向孙权辞别说："蜀土僻小，虽云邻国，东西相赖，吴不可无蜀，蜀不可无吴，君臣凭恃，唯陛下重垂神虑。"[32]异国君臣这般倾心款诚，堪称传统外交史上的一段佳话。太元元年，蜀尚书仆射樊建使吴，正值孙权病笃。孙权虽不能亲自接见樊建，而由大将军诸葛恪主持会晤，但事后还向诸葛恪询问樊建的情况。所有这些表明：孙权在位时期十分关注吴蜀之间的往来，并且始终维持着两国的友好互助关系。