20年代伊始，苏俄政权已战胜国内敌人和外国武装干涉而得到初步巩固，与此同时由于大战而革命浪潮四起的欧洲局势相对稳定下来。在此情况下，西方各大国和苏联之间长期共存共处势所必然。问题只在于这共存和共处关系是比较正常的，还是全面对立的。列宁对比较正常的美苏关系寄予相当大的期望，认为在西方各大国中间，美国对苏联的直接威胁最小，而经济实力又最强大，与之交往特别有助于瓦解国际反苏阵线，加强苏联的外交地位和促进其经济建设。从这样的考虑出发，他继续努力向美国政府显示可以在苏联得到有利的经济机会。但是，美国政府对苏采取了在西方各大国中间最为敌对、也最为僵硬的态度。它拒不承认苏联，拒不与之进行经济交往。不承认政策首次由国务卿科尔比1920年8月致意大利驻美大使公开信予以正式的系统表述，其中列出不承认的三大理由：（1）布尔什维克政府出自暴力，不代表俄国人民；（2）它拒不履行俄国的“国际义务”，包括临时政府的国际债务；（3）它公开对世界各国政府表示敌意，并且向全世界输出革命。哈定政府的国务卿休斯则于1921年3月宣布：除非布尔什维克政权根本改变其国内社会经济体制，美国政府不会恢复与俄国的贸易。由于许多美国私人企业对美苏经济交往持积极态度，加上当时盛行的“自由放任”经济原则使美国政府不便干预，因而租赁、贸易和技术合作三方面的经济交往在20年代和30年代前期颇有进展。然而尽管如此，不承认苏联仍是从哈定开始三届共和党政府的不变国策，而苏联指挥下共产国际的广泛活动据信是美国当时坚持这一国策的头号原因，并且被用作为之辩解的首要论据。
    进入30年代后，随着日本侵略浪潮的兴起，美国和苏联政府都开始感到缺乏外交关系使两国无法就遏阻日本扩张进行协调。1932年，美国国务卿史汀生曾就此同苏联高级外交官秘密会晤，但是美国政府内部仍然强烈的反苏情绪和害怕激怒日本的心理占了上风。1933年初罗斯福入主白宫后，情况有了变化。罗斯福总统认为，不承认政策既根本无法达到改变苏联国内体制和对外行为的目的，又严重阻碍美国取得苏联的合作来对付日本凶猛的扩张势头。按照他的提议，苏联政府派遣外交人民委员李维诺夫赴华盛顿谈判承认和建交问题。多半是为了应付国内反对承认苏联的那部分舆论，罗斯福要求苏联接受取得美国承认的三项先决条件：尊重苏联境内美国公民的宗教自由；许诺偿还十月革命以前临时政府欠美国的债务；停止共产国际通过与美国共产党的关系来干预美国内政。李维诺夫明确接受第一个条件，并且用变通和含糊其辞的方式接受了后两个条件，双方遂于1933年11月17日签署建交协定，美国长期拒不承认苏联的局面终告结束。
    然而，美苏关系并未因此有实质性的改善，其原因包括：孤立主义势力束缚下美国对日本扩张长期采取软弱态度，苏联亦在很大程度上因此（加上英国的对日软弱）而实行姑息日本侵略的远东政策；美苏两国就债务和共产国际与美共关系这两个问题争执不已；苏联国内大清洗，连同苏联政府极其严厉地限制本国公民同外国人之间的交往，加剧了美国政府内外的厌苏反苏情绪。到苏联与德国签订互不侵犯条约、并且按照其秘密议定书采取一系列领土扩张行动后，大多数美国人更是将苏联视同于纳粹德国。
    但是，罗斯福坚定地认为美国的主要敌手是德国，而苏联是可以争取的潜在盟友。他不顾政府内外的各种反对，避不采取恶化美苏关系的措施，并且试图通过1940年7月起在美国国务院与苏联驻美大使之间进行的美苏秘密谈判，促使苏联疏远甚或反对德国。1941年6月德国发动侵苏战争后，罗斯福迅速着手向苏联提供援助。年底，美国因珍珠港事件投入反法西斯战争，美苏战时同盟迅即正式形成。自此开始，罗斯福的对苏政策宗旨是维持美苏同盟，最大程度地利用苏联打击德国，同时争取消除苏联对西方国家的不信任感和潜在敌意，为战争胜利后美国主导下的大国合作体制奠定基础。为此，他将租借法延用于苏联，并且坚持实行以最优惠待遇（与美国对所有其余盟国的待遇相比）向苏联提供租借物资的政策。这一军事援助到头来总额达1700万吨物资，价值100多亿美元，对苏联卫国战争的胜利做出了重大的、某些环节上甚至是关键性的贡献。然而，由于首先由德国潜艇战造成的运输方面的巨大困难等原因，在1943年年中以前，即苏联军事形势十分危急的时期里，美国实际交付的援助物资显著少于它在有关协定中做出的对苏承诺，这就促使苏联怀疑其合作诚意与动机。第二战场问题造成了同样的政治和心理影响。尽管在德苏战争爆发后三年时间里，尽早开辟欧洲大陆第二战场一直是苏联对西方盟国的头号要求，而且罗斯福曾亲自向苏联领导人许诺1942年内开辟，但英国的消极、后勤困难以及对于美军大量伤亡的顾虑，使得第二战场的开辟一拖再拖，严重损害了建立罗斯福所希望的美苏相互信赖关系的可能性。
    更深刻的矛盾存在于罗斯福的战后世界构想与斯大林定义的苏联战后安全需要之间。罗斯福谋求建立政治上贯彻自决原则、经济上实行门户开放的自由国际主义战后秩序，并希望以基于大国协调、特别是美苏协调的真正有效的世界性国际组织来维护和保障这种秩序。这一战后蓝图的本质，是旨在由美国安排和支配世界政治经济的“全球主义”。就对苏外交来说，自决原则这一条特别重要，它既构成罗斯福的国际政治信仰的一个核心成分，也被他视为防止美国重蹈一战后孤立主义覆辙的必要条件，因为国会和公众被很有理由地认为不会接受一个过于明显地建立在欧亚强国势力范围基础上的战后格局。但是，苏联的战争目的除了彻底粉碎纳粹德国侵略、捍卫自身的生存和独立外，首先是要通过领土变更和控制东欧来谋求战后安全。就美苏战争目的的这种对立而言，最重要的是：（1）“对于美国官员，战时经验中最具决定性也最经久的遗产，在于决不能再允许潜在敌手通过经济闭关自守、政治颠覆和（或）军事侵略取得对欧亚大陆资源的控制”[2]（p.23）；（2）斯大林确信，垄断资本主义即帝国主义大国总是企图削弱苏联，甚至消灭其政权，因而苏联只有不断加强自身的军事和政治实力，并且改善自身的地缘战略条件，才能遏阻侵略，迫使帝国主义大国较为经久地同苏联和平共处，也才能在对苏侵略发生后立于不败之地。诚然，罗斯福自1943年底德黑兰会议起，向苏联在东欧的要求做出重大让步，尤其是基本同意了其中的领土要求，但他坚持东欧各国实行基于自由选举的代议民主制，至少形式上必须如此。继任总统杜鲁门、大多数行政当局主要官员和国会议员在这方面的态度更是强硬和简单得多。美国反对其他国家建立势力范围的自决原则与苏联在东欧的政治要求殊难相容。尽管双方都曾试图探求妥协的途径，并且确实达成了若干实质性的和表面的妥协，但到第二次世界大战结束时，东欧问题已经使美苏关系蒙上非常严重的阴影。