1958年1月，毛泽东在“工作方法六十条（草案）》中指出，“把党的工作重心放到技术革命上去，这个问题必须引起全党注意。”同年5月，在党的八大二次会议上，又把“逐步实现技术革命和文化革命”规定为社会主义建设总路线的基本任务。
    1959年，党中央和毛泽东号召全党领导干部学习苏联《政治经济学（教科书）》（社会主义部分）一书，目的是进一步总结新中国建国以来社会主义建设的经验和教训，研究我国进行社会主义现代化建设的规律。
    1959年12月至1960年2月期间。毛泽东亲自组织了一个读书小组，先后在杭州、上海和广州等地认真地仔细地研读苏联《政治经济学》（教科书）》。他在各地经过广泛征询党内外同志的意见和反复思考之后，在边读边议、逐章逐节地进行讨论的过程中，明确地指出：“建设社会主义，原来要求是工业现代化，农业现代化，科学文化现代化，现在要加上国防现代化。”（《文献和研究》1984年第6期）这是毛泽东第一次完整地提出了“四个现代化”的思想，从而为我国确立了社会主义经济建设的战略目标。
    1960年12月，周恩来在广东从化组织的苏联《政治经济学（教科书）》读书会上，除了传达这年1月毛泽东在读此书时的讲话外，还印发了去年11月刘少奇的发言记录。周恩来在社会主义建设的实践中深刻地体会到，科学是关系到我们的国防、经济和文化各方面的有决定性的因素。同时还考虑到文化本来属于意识形态的范畴。于是，他便把“科学文化现代化”改为“科学技术现代化”。这个提法的变动，使得“四个现代化”的表述更加准确了。周恩来在读该书时指出：四个现代化，使工业、农业、科学、国防四个现代化。这里已经没有把“科学”同“文化”并提。
    从1959年到1961年，我国的国民经济发生了严重困难，除客观上遭受自然灾害外，主观上的原因，就是“左”的错误所造成的。为了扭转经济严重困难的局面，党中央和毛泽东提出了对国民经济实行全面调整的方针。1960年6月，毛泽东在《十年总结》中指出：“前八年照抄外国的经验，但从1956年提出十大关系起，开始找到自己的一条适合中国的路线”，“开始反映中国客观经济规律”。这年冬天，刘少奇、周恩来、陈云、邓小平等主持制定了“调整、巩固、充实、提高”的八字方针。六十年代初，刘少奇还提出了试办托拉斯的主张。后来，全国试办了12个类型的专业公司。实践证明，这些主张和认识是正确的。看来，办托拉斯是符合现代化生产发展的客观规律的。
    1961年，党的八届九中全会后，毛泽东、刘少奇、周恩来、朱德、陈云、邓小平等中央领导同志、亲自率领调查组，分别到各地深入进行调查研究工作，特别注意了解农村的现状，从而纠正了“大跃进”和人民公社化以来农村工作中出现的错误，对于调动农民积极性，恢复和发展生产起了决定性的作用。后来，毛泽东又在1962年的八届十中全会上，正确地提出了“以农业为基础，以工业为主导”的发展国民经济的总方针。实际上，“以农业为基础”的思想，是毛泽东的一贯思想。正是由于实事求是地执行了正确的指导方针，使我国的国民经济得到了全面好转。
    1963年1月，周恩来在上海市科学技术工作会议上的讲话中，强调科学技术是关键。他说：“我国过去的科学基础很差。我们要实现农业现代化、工业现代化、国防现代化和科学技术现代化，把我们祖国建设成为一个社会主义强国，关键在于实现科学技术的现代化”。（《周恩来选集》下卷，第412页）这年8月，周恩来明确提出要建立一个独立的国民经济体系。他指出：“国民经济体系不仅包括工业，而且包括农业、商业、科学技术、文化教育、国防各个方面。”他还说，“工业国的提法不完全。提建立独立的国民经济体系比只提建立独立的工业体系更完整。苏联就是光提工业化，把农业丢了。”（《周恩来经济文选》第519页）
    1963年9月，中共中央在北京举行会议，会议对今后的经济建设任务，提出了两步走的设想：第一步，建立一个独立的、比较完整的工业体系和国民经济体系，使我国工业大体接近世界先进水平；第二步，使我国工业走在世界前列，全面实现农业、工业、国防和科学技术现代化。同年11月17日至12月3日召开的全国人大二届四次会议号召：全国人民奋发图强，自力更生，为把我国建设成为一个具有现代农业、现代工业、现代国防和现代科学技术的强大的社会主义国家而奋斗。
    此后，毛泽东的“四个现代化”思想，在第三届和第四届全国人大会议上，被明确规定为我国在本世纪的奋斗目标。
    1964年9月，毛泽东对周恩来在国庆招待会上的讲话稿作了修改，指出：在一定的历史时期，把我国建设成为一个农业现代化、工业现代化、国防现代化和科学现代化的伟大社会主义强国。同年12月，毛泽东又对周恩来准备在第三届全国人民代表大会上所作的政府工作报告稿作了修改，把“在较短的历史时期内”改为“在不太长的历史时期”实现四个现代化。他还曾写了这样一段话：“我们不能走世界国技术发展的老路，跟在别人后面一步一步地爬行。我们必须打破常规，尽量采用先进技术，在一个不太长的历史时期内，把我国建设成为一个社会主义现代化的强国。”（《毛泽东著作选读》下册，第849页）
    1964年12月12月20日至1965年1月4日，第三届全国人民代表大会和一次会议在北京举行。根据毛泽东的提议，周恩来在12月21日向全国人民宣布了实现四个现代化的宏伟任务：“今后发展国民经济的主要任务，总的说来，就是要在不太长的历史时期内，把我国建设成为一个具有现代农业、现代工业、现代国防和现代科学技术的社会主义强国，赶上和超过世界先进水平。”（《周恩来选集》下卷，第439页）
    “文革”期间，晚年的毛泽东和周恩来无时无刻不在惦念着祖国的四化大业，关心着国家的前途和人民的命运。他们不顾自己年迈体弱，积劳成疾，忍着病痛，随时准备好了建设大计，力争国家建设早日走上正轨，“一定要把国民经济搞上去”。